医微客 - 真实世界证据在对抗传染病疫情中的产生积累和重要作用（上）

真实世界证据在对抗传染病疫情中的产生积累和重要作用（上）

临床医学

2020-02-21

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本篇文章分为上篇和下篇，上篇回顾了人类在对抗SARS和H1N1过程中所采取的应对措施，并总结了在应对突发性高传染的病毒疫情过程中积累的真实世界证据及其重要作用，下篇将介绍非洲埃博拉病毒和中国新冠肺炎疫情中真实世界证据的作用及意义。本文旨在总结过去的宝贵经验，从而提升大众对病毒的认知，并探讨如何提高公共卫生管理能力，找到战胜疫情和预防疫情的强有力方法。

2019年12月以来，武汉爆发的新型冠状病毒肺炎疫情迅速席卷全国，也扩散到了世界上20多个国家。世界卫生组织（WHO）目前已将新型冠状病毒疫情列为国际关注的突发公共卫生事件（PHEIC）。这次疫情的防治工作具有极高的难度和挑战，再加上各种通讯工具以及自媒体的推波助澜，加剧了人们的焦虑情绪。面对这次新冠肺炎疫情的挑战，我们需要提高人们对于对病毒和传染病的认识，学会尊重生命，尊重自然环境，养成良好的健康习惯得以增强免疫力。

自从2003年非典（SARS）之后，在本次疫情（2019-nCoV）发生之前，世界范围内上还发生了几次国际关注公共卫生紧急事件（PHEIC），包括2009年H1N1流感大流行、2014年西非埃博拉疫情、2018年至2019年刚果埃博拉疫情。本文回顾了人类在对抗这几次重大病毒性传染病事件中的应对措施，总结了在应对突发性高传染的病毒疫情的过程中积累的真实世界证据，目的在于借鉴宝贵经验，提升人们对病毒的认知和探讨如何提高公共卫生管理能力，找到战胜疫情和预防疫情的最强有力方法。

严重急性呼吸综合征（ SARS）

严重急性呼吸综合征简介

严重急性呼吸综合征（Severe Acute Respiratory Syndrome, SARS）为一种传染性非典型性肺炎，是由SARS冠状病毒引发的，21世纪以来构成国际社会威胁的第一个主要的新型高危传染病，主要通过近距离空气飞沫和密切接触传播,在家庭和医院有显著的聚集现象[1],[2]。SARS冠状病毒被认为是一种动物病毒，其宿主可能涉及多种动物，果子狸是常被人与动物间传播联系在一起的野生动物[3],[4],[5]，生态变化或人类行为变化增加了人类接触该病毒和病毒适应的机会，使人传人，从而跨越了人类的物种屏障[6]。世界首例SARS病例于2002年11月在中国广州发现，并在2003年的2月扩散至香港地区，此后迅速传播到五大洲的33个国家/地区，中国大陆，香港地区尤其严重。

疫情的管控及处理

疫情处理的初期阶段

疫情产生的初期，由于对这种新型传染病的认识不足，对其不够重视，并无任何措施，SARS一直处于自由传播的阶段。

自2002年11月首例病例出现到2003年2月广州市政府和卫生厅召开新闻发布会解释疫情已得到控制这三个月的时间里，官方无任何权威的信息发布，亦无权威媒体的报导，广东谣言四起，民众恐慌，出现药品、食盐、食醋等商品抢购现象，全省各地的抗病毒药物、食醋及口罩等商品的售价大幅提高。

从2003年2月10日广东省各主要媒体对非典型肺炎进行公开报道，到2003年4月17日中央政治局常务委员会召开会议专门研究非典型肺炎问题为止，应对重点没有放在控制疫情上，对病情的错误认识，做出不会大范围流行的错误预测，认为市民到公众场所进行正常的活动是不会受到感染的，广州旅游、演出等公共活动照常进行。病毒的传染性，病例临床特征，疾病治疗手段等的疫情的相关资料并未广泛告知，使得其他地区没有采取任何针对性措施，无法查询到的信息。尽管3月开始与世界卫生组织合作，但一直存在瞒报少报疫情的情况，在3月12日，世界卫生组织发出全球警告，建议隔离治疗疑似病例，3月15日发布了一份紧急“旅行警告”的情况下，4月4日国家旅游局表示中国各地的旅游安全和健康是完全有保证的，并通告中国一切旅游活动正常进行。

全力应对阶阶段

在2003年4月17日中央政治局常务委员会召开会议之后，已经充分认识到了非典型肺炎的严重程度和潜在威胁，着手全力应对，措施包括：

（1）成立国务院防治非典型肺炎指挥部，统一指挥、协调全国非典型肺炎的防治工作；

（2）北京确定首批6家定点医院，对非典疫情重点区域采取隔离控制措施；对北京人民医院实行整体隔离；建立北京小汤山，集中收治感染病人；SARS病人至少隔离至病程的第21天，一切疑似病例隔离至少15d，SARS的接触者留观至少14d，且未发病又无新接触SARS机会为止，进入污染区的工作人员工作期间注意隔离消毒以免传入社会；

（3）公共场所和食品生产经营单位的卫生管理和消毒，要求非典型肺炎防治场所严禁使用中央空调，加强医务人员培训工作，提高其对传染性非典型肺炎的认识；

（4）财政部公布中央财政20亿非典防治基金的用途；

（5）铁道部通知旅客开车前要求退票，可全额退款，运输防治非典药物用品24小时内到达目的地；

（6）全国实施每天一次非典新增病例与疑似病例的报告与公布制度；

（7）北京市中小学校决定停课两周，取消五一长假

国务院很多部委都积极采取行动全力应对非典型肺炎，多部门联合行动，其他很多社会团体和国家机关采取了相应的行动，从餐饮、服务业防范，稳定粮食价格，加强农村传染病防治，央行回笼的现金至少在发行库内存放24小时以上方可调出回笼钞票等。

世界卫生组织在3月中旬召集了9个国家，11个知名实验室参与一个关于SARS诊断的多中心合作研究项目，利用现代通信技术（电子邮件），实时分享SARS个案临床样本的调查结果；并在在加拿大，德国，中国香港，新加坡，斯洛文尼亚，西班牙，瑞士，泰国，联合王国，越南建立了临床医生网络，各医院的诊断和治疗结果及病例管理方法每天交换和审查，结果立即在世卫组织网站上公布。

疫情产生的结果

SARS以其传染性、显著的发病率和死亡率、缺乏快速可靠的诊断检测以及缺乏有效的具体治疗和疫苗接种而向世界发出了警报，最终五大洲的29个国家/地区，经过地方卫生当局在隔离和检疫控制方面的大力努力，以及国际社会在加强机场安检方面的协调努力，加上对该病的认识和适当的个人卫生教育，SARS疫情于2003年6月迅速得到控制，主要受影响的国家和地区陆续从疫区中除名。截止到2003年8月7号，全球累计病例为8322例，死亡916例，全球的病死率约为11%；其中中国大陆和香港地区最为严重，中国大陆确诊病例数占全球的63.25%，死亡数占20.83%。

图1 全球确诊病例数及死亡人数（数据来源：WHO）

SARS的爆发对世界各地，尤其是亚洲的旅游业和商业产生了巨大的负面影响，在2003年5月SARS高峰期，香港国际机场的飞机起降量下降了49%，酒店入住率从2002年5月的83%降至17%的历史最低水平；同样，新加坡航空公司和中国大陆的航空公司取消了50%至78%的航班1。据亚洲开发银行(ADB)统计，因受SARS影响，全球在此期间经济总损失额达到590亿美元，其中中国内地经济的总损失额为179亿，占中国GDP的1.3%，中国香港经济的总损失额为120亿美元，占香港GDP的7.6%。

真实世界证据在疫情管控过程中的产生和积累

识别SARS病原体和开发诊断测试是至关重要的。在疾病的早期阶段发现疾病、了解其传播途径和实施疾病的具体预防措施取决于迅速的病因学和诊断研究的进展和结果，2003年3月17日，世卫组织呼吁9个国家的11个实验室参与一个关于SARS诊断的多中心合作研究项目，利用现代通信技术(电子邮件)，实时分享SARS个案临床样本的调查结果；对研究结果的日常评估支持立即改进研究策略，并允许立即验证实验室发现；网络成员在安全的世界卫生组织网站上共享病毒的电子显微图片、病毒识别的遗传物质序列。

病例的报告研究大大提高了对疾病的认知及诊断治疗。Sun W对2003年4月10日至5月12日在北京第三医院非典型肺炎病房就诊的272例患者的临床资料进行回顾性分析，对这些患者的临床特征和诊断决策进行了描述[7]。Hon 和他的同事首次对儿童患者进行了报道，在2003年3月13日至28日期间，他们收治了10名疑似感染SARS的儿童，注意到了两种不同的表现模式。

Loletta K-Y So等在持续的治疗过程中，表述了其对标准治疗方案的制定及其初步结果。31名患者，给予抗菌药物和利巴韦林与甲泼尼龙联合组成的治疗方案进行治疗。通过前11名患者的经验，我们能够最终确定标准剂量方案，包括脉冲甲基强的松龙。1例患者仅用抗菌药物治疗后恢复，17例出现快速和持续的反应，其中13例患者在加强或脉冲甲泼尼龙治疗后得到改善，4例患者需要短时间的无创通气。无患者需要插管或机械通气。在这个系列中没有死亡率或治疗发病率[8]。Zhang RL等人评价了中西医结合的治疗效果，49名患者被分为对照组(29例)和中西医结合治疗组(20例)。对照组使用利巴韦林、左氧氟沙星、胸腺五肽，阿奇霉素等，实验组采用中西医结合治疗，结果显示在治疗SARS方面，中西医结合在改善临床症状、促进免疫功能恢复和肺部炎症吸收、减少激素用量、缩短疗程等方面优于单纯西医治疗[9]。

临床病例的诊断，为疾病的流行病学特征提供了及时的信息，为后续加强防控给予了极大的帮助，新加坡和香港疫情的早期阶段，在采取控制措施之前以及主要发生在医院的这段时间，其数学模型估计R0为2.2-3.7，表明该病毒具有中度感染性[10],[11], 加拿大多伦多的一项SARS院内爆发的调查给出结果，显示根据临床环境和测量单位，SARS-CoV的发病率为10.3%至60%，或2.4至31.3例/1000暴露小时。

美国甲型H1N1流感

美国甲型H1N1流感疫情的产生及进展

2009爆发的甲型H1N1流感是由变异后的甲型H1NI流感病毒株在人际间广泛传播所引发的全球性传染性疾病。其主要通过飞沫或气溶胶经呼吸道传播，在年轻人集中的区域易引起暴发，这也已经成为社区传播的主要原因[12],[13]；同时，甲型H1N1流感可通过口腔、鼻腔、眼睛等处黏膜直接或间接接触传播；并且接触患者的呼吸道分泌物、体液和被病毒污染的物品亦可能造成传播。

2009年3月下旬至4月中旬，墨西哥、美国等多国接连暴发甲型H1N1流感。4月底，WHO接连两次调整H1N1的流感大流行疫情警戒级别至5级。从2009年5月开始，甲型H1N1流感疫情开始在中国逐步蔓延，2009年5月11日中国内地确诊了首例甲型H1N1流感病例[14]。2009年6月11日，世界卫生组织(WHO)宣布甲型H1N1流感全球大流行，这是WHO近40年来第一次把传染病警戒级别升至最高级别6级[15]。

美国和中国对于甲型H1N1流感疫情的应对措施

在应对甲型H1N1流感疫情中，美国疾控中心（CDC）主要采取了以下措施[16]：

（1）主动向世界卫生组织(World Health Organization, WHO)报告甲型H1N1流感病例；

（2）启动紧急行动中心(EOC)；

（3）白宫宣布释放资金并采取应急措施，同时建议有疫情的学校维持关闭；

（4）申请批准新型甲型H1N1流感病毒检测盒，并达美国全国，各州自行检测并上报；

（5）释放国家战略储备物资中约25%的抗病毒药品应对疫情；

（6）发布和更新指南、定期通过发布发病率和死亡率周报、媒体会等方式向民众告知疫情进展；

（7）根据需要豁免医疗保险、医疗补助和其他联邦医疗保险计划的一些要求。

除美国CDC以上措施外，FDA也采取积极措施，进行疫情的防控，如批准流感药物和诊断应急使用，与其他政府机构和制造商合作处理抗病毒药物相关的问题，准备并安排安全有效的甲型H1N1流感病毒疫苗生产及疫苗接种，帮助准备疫苗生产所需的试剂，并与其他公共卫生机构密切协调，进行临床开发和测试，加速审批甲型H1N1流感病毒的新诊断工具等。

中国通过既往的经验教训，在本次疫情方面则采取了更为积极的应对措施。包括：

（1）在疫情未蔓延至中国之前，卫生部发布公告将甲型H1N1流感纳入《中华人民共和国传染病防治法》规定的乙类传染病，并采取甲类传染病的预防、控制措施[17]。

（2）对甲型H1N1流感患者和疑似患者采取严密的监测和隔离措施，各地指定定点医院进行收治。

（3）定期更新《甲型H1N1流感诊疗方案》。

（4）2009年7月8日，卫生部下发《关于进一步完善甲型H1N1流感防控措施的通知》，正式调整了甲型H1N1流感防控策略，对密切接触者的集中医学观察可以调整为居家医学观察，逐步实行患者分类收治，轻症患者可居家治疗[18]。

（5）进行疫苗的研究，2009年9月中国甲型H1N1流感疫苗完成临床试验，中国成为在全球开展临床试验最早、规模最大的国家，试验进程比WHO预测时间提前了3个月，也是全球第一个报告临床试验结果的国家，并迅速开展了全国范围内疫苗接种。

（6）制定《住院严重急性呼吸道感染病例哨点监测方案(2011年版)》[19]，确定北京大学人民医院等10家医院、北京市西城区疾病预防控制中心等10家流感监测网络实验室开展住院严重急性呼吸道感染病例哨点监测工作。

（7）发布《流行性感冒诊断与治疗指南(2011年版)》[20]。中国国家流感中心每周发布一次流感周报，公布国内及国外最新的流感监测数据。

美国和中国甲型H1N1流感疫情的管控结果

最终甲型H1N1流感传播到世界214个国家和地区，造成超过1.8万人死亡，美国死亡人数占绝大多数。在美国，甲型H1N1流感经历了5-6月和8-10月2个爆发期后，其活跃度于11月开始大幅下降，从2009年4月12日至2010年4月10日一年间，美国预计感染患者数约6千万，死亡1.2469万人[21]。

2010年8月10日，WHO宣布甲型H1N1流感大流行结束，全球进入流感大流行后期[22]中国自2010年5月16日连续34周无甲型H1N1流感死亡病例报告，2011年1月16日，我国报告了该年首个甲型H1N1流感死亡病例，第7周达高峰，死亡16例，此后呈下降趋势。至2012年12月21日，中国共确诊12万例感染患者，死亡648例，其后乙型流感病毒成为主要流行株[23]。

各国的管控措施遏制了流感的迅速蔓延，但考虑到社会和经济问题，医院隔离、疫苗接种和使用抗病毒储备被认为具有很高的成本效益，即使用于轻度流行。然而，关闭学校、抗病毒治疗和社会隔离则可能不符合本次甲型H1N1流感的有效措施，这些干预措施对严重流行情况可能更具有成本效益[24]。

从美国的应对来看，政府前期抗病毒药品储备相对充足，确保了各公共卫生部门有足够的资源实施计划[25]。因其历史上有因过激应对疫情而产生的疫苗问题，美国应对本次疫情更为冷静，在前期疫情大规模爆发的突发性和不可预测性下，政府优先考虑社会和经济影响。不过在最终经历两次高爆发期后，也有言论认为该次应对只是幸运之举，感染人数大大超过预期，但因该病毒致死率不高所以影响不大。

反观中国，疫情流行之初便对墨西哥入境人员采取隔离措施以及对墨西哥旅游发出警告，虽引起墨西哥政府不满，但对国内早期流感迅速蔓延起到了遏制作用。但是政府整体的救助制度仍需要完善，重症救治方案也欠缺规范，需进行大量总结和论证[26]。

如今，H1N1流感病毒，虽然得到有效控制，但尚未彻底消灭，并且成为了美国季节性流感的一部分。

真实世界数据/研究在甲型H1N1流感疫情管控过程中的产生及应用

在第一例病例确诊的一周后，CDC便成功将2009年甲型H1N1流感病毒的完整基因序列上传到国际流感数据库，供全世界科学家研究。除此之外，其也积极建立流行病学模型，并于疫情后期启用模型预估的方式预测感染人数、住院和死亡情况。

甲型H1N1流感轻症病例主要根据临床症状采取对症和支持治疗。高风险人群，主要包括慢性心、肺、肾脏、肝脏疾病、癌症、免疫抑制或孕妇等在发病早期即应采用神经氨酸酶抑制剂（口服奥司他韦或吸入扎那米韦）治疗。重症病例强调呼吸支持、抗病毒、抗菌、皮质类固醇、免疫血清等的综合治疗。抗病毒治疗推荐首选奥司他韦，主要依据是美国在孕妇中应用的研究，抗病毒治疗与住院及死亡减少相关[27]。当出现肺炎时，一般应遵照针对社区获得性肺炎所公布的、以循证医学为依据的指导建议进行抗菌药物治疗[28]。这些药物和治疗方法很早就普遍使用于抗流感病毒，因此后续主要研究集中在耐药问题上。

连花清瘟胶囊等依托传统抗传染病药方的中药治疗药物则收录进《甲型H1N1流感诊疗方案(2010年版)》中，丽珠集团的“抗病毒颗粒”也进行了防治甲型H1N1流感的试验[29]。

因2009年甲型H1N1流感疫苗在中国研发到成功获批仅历时5个月，业界对疫苗的安全可靠性存疑。后续一系列免疫效果评估研究表明，该疫苗的确可以起到一定的预防作用，但是其并非是终生免疫，其最长免疫功效可达一年[30]。所以，仍需进一步加强对疫苗的研制与开发。

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本文作者：王然然，楼斯嘉，吴美馀，袁娜，熊腾滨

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