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PD-L1剂型之争，

皮下注射优于静脉注射

PD-(L)1绝对是最火热也是最成功的信号通路，没有之一。

根据药智数据，目前我国获批上市的PD-(L)1多达11款，其中已上市的PD-1靶点药物8个，PD-L1靶点药物3个。

入局者众，内卷不可避免。

如何在内卷的竞争中，杀出一条血路？恩沃利单抗选择用新剂型做武器。

11月25日，康宁杰瑞、思路迪、先声药业三家合作开发的恩沃利单抗获批上市。与目前大多数PD-(L)1抗体采用静脉给药的方式不同，恩沃利采用皮下注射的给药方式。

此前常规的抗体由两条轻链+两条重链组成，恩沃利单抗与之不同，仅由重链构成。并且恩沃利的抗原结合区是一个通过铰链区与Fc区连接的单结构域，具有很强的稳定性。

正是结构上的不同，使得恩沃利具有分子量较小、水溶性较好、稳定性强等特质，能够被开发为皮下注射制剂。

别小看剂型的改变，这或许能够为恩沃利在红海中辟出一条路来。具体来看，剂型的改变为恩沃利带来的优势有三点：

第一，与静脉注射相比，皮下注射制剂能够提高患者的依从性，节约医疗资源。

传统静脉注射的平均给药时间在0.5-2小时间，而恩沃利单抗能够在30秒内完成给药。用药时间的缩短会增加患者的依从性，并且还有望让患者在社区医院就诊，便能完成药物的注射。

这样一来，不仅节省了患者的时间、金钱，也节省了医疗资源。尤其是在新冠疫情的影响下，皮下注射制剂能够减少患者去医院的时间。

第二，为血管受限患者提供了新选择。

一些静脉塌陷或外周静脉狭窄等无法使用静脉注射的患者，以前只能选择中枢静脉注射，然而这一注射方法感染风险大，操作复杂。皮下注射制剂的出现，则为他们提供了更便捷的新选择。

第三，皮下注射剂型副作用减少。

根据国家药监局2020年药品不良反应年度监测报告显示，所有监测到的药品不良反应/事件中，注射给药占56.7%。其中，静脉注射给药占比91.5%。此前在使用PD-(L)1的注射液时，免疫相关性肺炎、肠炎等都是可能出现的不良事件，虽然不常见，却有致命威胁。

而皮下注射制剂的安全性较好。在恩沃利单抗临床II期研究的103例晚期癌症患者中，免疫相关肺炎、结肠炎、肾炎、血小板减少、神经系统毒性以及静脉治疗常见的输注反应均未发生。

事实上，剂型改变拉动一款药物增长的前例并非没有。

强生的达雷妥尤单抗于2015年获批上市的，2020年其皮下注射剂型获批治疗原发性轻链型淀粉样变患者。新增的剂型为达雷妥尤带来不小的增量。

根据强生2021年半年报显示，达雷妥尤单抗凭借皮下制剂的便捷优势及原发性轻链型淀粉样变适应症的获批，增速超过50%。

剂型改变的作用不容忽视。不过，对恩沃利单抗来说，战况紧张，其才刚刚获批上市，口服制剂的PD-L1也已经在路上了。

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口服PD-(L)1：更便捷、更低价

相比于皮下注射制剂，口服制剂的便利性更进一步。

想象一下，不需要住院挂号输液，自己在家口服就可以的抗癌药物。毫无疑问，口服制剂如果能成功的话，无疑会使癌症慢性病化更近一步。

除了便利性外，口服制剂优于注射液、皮下注射制剂的一点在于，成本更低。

我们可以大概测算一下。以信迪利单抗为例，2020年上半年，信达生物总收入为9.84亿元，其中9.21亿元来自信迪利单抗。同期，其营业成本为1.84亿元。

假设1.84亿元均为信迪利单抗生产成本，那么其生产成本约为销售额的20%。2019年，信迪利单抗进入医保的价格为9.67万元/年。算下来，单人年用药成本约1.9万元。

而根据信达生物2021年中报，由于去年四季度大规模使用不锈钢生物反应器产线，为信迪利单抗带来了成本竞争优势，其生产毛利率由去年的79.9%提升至87.3%。也就是说，其生产成本下降了7.4%。

如果没有生产工艺的继续改良，那么，成本大幅下降的可能性很小。按照国内生产工艺，生物药的生产成本大同小异，由于使用剂量高于PD-1，PD-L1的用药成本只会高于PD-1。

而口服小分子抑制药物的成本则要低得多。以最常用的抗HIV病毒药之一替诺福韦酯为例，一个月的药量为30片，目前市场最低售价约合25.55元，一年也不过307元。

根据市场消息，最新一轮医保谈判过后，信迪利单抗的价格降至3.7万元/年。对应其成本来看，继续大幅降价的可能性几乎为零。

这就决定了，如果要打价格战，即便PD-L1静脉注射、皮下注射液价格打到骨折，也不是口服制剂的对手。

不过，口服小分子抑制药物也存在问题。理论上，口服药物副作用更少，但在实际临床试验中却并非如此。根据临床数据，第一款公布临床结果的口服PD-(L)1抑制剂，INCB086550的毒性并不低。

上个月，美国药企Incyte公布了口服小分子PD-L1抑制剂INCB086550的I期临床数据，数据显示在治疗相关的不良事报告中，79名患者中有10名观察到周围神经病变不良事件，其中4例为3级（严重或医学上有重要意义但不会立即危及生命）。要知道，外周神经毒这种副作用是化疗才有的。

另外，PD-L1小分子抑制药物对靶点的亲和力难与抗体药物媲美，容易产生靶外效应，甚至可能带来未知的靶外毒性。

虽然口服PD-L1的未来很美好，但其仍存在诸多不确定性。不过，这并未影响PD-L1口服药的热度。目前国内已有贝达药业、红日药业、再极医药、阿诺医药这四家药企申报PD-L1小分子抑制剂临床研究。

显然，尽管内卷，PD-(L)1并没有成为药企的弃子，相反，寻找差异化成了各家推进的重要方向。

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挖掘PD-(L)1战争中的“胡志明小道”

PD-(L)1到底有多卷？

不算已经上市的几款国产PD-（L）1，根据药审中心发布的《中国新药注册临床试验现状年度报告（2020年）》显示，2020年，PD-1、PD-L1登记的临床试验数量分别排在第一位、第四位，分别有75项、43项。

2015年FDA批准O药之后才开始立项推进的那批国产PD-(L)1，可能不会想到，这一天来得如此快。

如今国内的PD-(L)1单抗玩家超百家，各家药企都在积极拓展自家产品的适应症，大打价格战，战况激烈。一场升维战，在所难免。

对后来者而言，在高度内卷的市场中，想要成功也要另辟蹊径，选择一条“胡志明小道”。

在越南战争中，美军控制了交通战场。为赢得战争，北越在越南老挝两国边界开发了一条名为胡志明小道的小路，为前线提供源源不断的人力和物质上的支援。胡志明小道虽小，但却在越南战争中贡献了巨大的力量。

当所有人都在谈差异化，什么才是真正的差异化？又或者说，如何才能反内卷？

我们可以复盘恩沃利单抗的获批上市得出答案，从未被满足的临床需求出发，结合新的工艺，开发出具有差异化特点的产品。

虽然PD-(L)1赛道内卷，但未被满足的临床需求仍然存在。

首先，大分子的组织穿透性有限，导致其单药治疗的ORR（客观缓解率）较低，血脑屏障的透过性较差；其次，抗体半衰期长、免疫原性强，副作用较多；最后，以静脉注射为主的给药方式，患者依从性差。

在肿瘤逐渐向着慢性病发展的情况下，患者对药物的要求不再只是“有效”这么简单。谁的药物安全性更强，使用更加便利，价格更低，谁就越可能拥有更多的市场份额。

无论是早期立项还是临床设计都要考虑这些，既提升创新的质量，又能够让患者获得切实的治疗效益。说白了，不跟风和差异化，才有可能在这场PD-1升维战中杀出一条血路。

尽管从商业角度考量，这条路的商业价值并不算大。很简单，PD-(L)1是百年难遇的靶点不假，但整个市场已经由千亿内卷至两三百亿……

用被公认为是20世纪最杰出CEO的杰克·韦尔奇的话说：如果你想让车再快十公里，只需加一加油门，如果让车速提高一倍，就要换轨道了。

不过，作为肿瘤免疫治疗的代表性药物，PD-(L)1的升维战仍然为中国医药行业提供了关于创新竞争的独一无二样本。