HLT公众号昨日推送“真实世界证据在对抗传染病疫情中的产生积累和重要作用（上）”一文后，赢得不少业界同仁的关注和称赞，今日将为大家推送下篇，主要涉及非洲埃博拉病毒和中国新冠肺炎疫情中真实世界证据的作用及意义。

非洲埃博拉病毒

非洲埃博拉病毒疫情的发生和发展

埃博拉病毒（EBOV）是丝状病毒的一种，该病毒由野生动物传给人类，并且可以在人与人之间传播并蔓延。WHO将埃博拉病毒（EBOV）的生物安全等级列为4级 (Biosafety Level 4) 病毒，作为比较，艾滋病和SARS病毒的生物安全等级仅为3级[31]。

埃博拉病毒自1976年在苏丹和刚果民主共和国境首次出现以来，发生了两次较大规模的爆发。第一次于2014年到2016年，西非地区爆发了史上最大规模的埃博拉病毒疫情。2014年8月8日，WHO宣布此次疫情为国际公共卫生紧急事件 (PHEIC)。直至2016年3月29日，西非埃博拉疫情PHEIC 解除，截止至此几内亚、利比里亚和塞拉利昂共报告了28 616例确诊和疑似病例，其中11 310人死亡。这次疫情一开始的缓慢发展趋势给予了人们一种虚假性的安全信号，后面病毒的迅速蔓延给西非国家和人民带来了沉重的打击[32]。第二次于2018年刚果民主共和国西北部又爆发了较大规模的埃博拉病毒疫情，WHO在2019年7月17日宣布此次疫情为PHEIC。截止2020年2月4日WHO 数据报告，共有3429确诊和疑似病例，共2251人死亡。

西非国家及国际对于埃博拉病毒疫情的应对措施和结果

埃博拉病毒的生物恐怖性使其成为了全球性质的生命安全威胁， 在埃博拉病毒疫情爆发以后，西非国家以及国际采取了很多公共卫生应对措施对疫情进行防控。

第一次爆发期

2014年疫情爆发的期初，西非国家还残留着战乱冲突与动荡的局面，存在卫生资源和基础设施匮乏，卫生体系薄弱以及不卫生的葬礼风俗习惯等一系列问题，疫情难以控制。所以国际的援助在这次疫情控制上起到了重要的作用。世界各国，如中国，美国，俄罗斯等国家都对西非伸出了援手，措施主要集中在以下几个方面[33]：

（1）对西非三个存在疫情的国家派出了医疗资源和专业的医疗防控团队进行援救，进行紧急物资筹备、医院应急改造、工作流程制定、持续感染控制、临床病例管理、数据归集分析、传染病疫情监测、专业技术帮带及科研合作等方面任务。

（2）对当地医护人员培训

（3）帮助建立医疗中心和病毒检测试验室。

中国在2014年西非疫情爆发以后制定了一系列相关的应对措施，为我国未来防范埃博拉病毒以及其他潜在传播病毒疫情事件起到了防范和警示作用，其中包括：（1）高度重视埃博拉病的防控工作；（2）严格实施埃博拉病毒疾病国境检疫；（3）积极参与联合国应对埃博拉病毒疾病的疫情行动；（4）及时研发实验室相关诊断试剂。

第二次爆发期

2018年的埃博拉疫情爆发相对吸取往年疫情的经验，主要采取了以下应对措施[34]：

（1）刚果共和国刚果民主共和国卫生部在戈马建立了战略协调中心，并设有紧急行动中心（EOC），该中心通过向戈马报告的较低行政级别的紧急行动中心来监视行动的执行情况，并直接与卫生区中的团队进行联系。

（2）平等机会委员会和刚果民主共和国卫生部委员会（例如，监控疫苗接种以及葬礼）协调了多学科快速反应小组的部署，以支持受影响的卫生区。

（3）通过发布每日情况报告来加强交流和监督工作。

除此之外，全球针对多次爆发的埃博拉病毒所提议的一系列干预措施包括[35]：（1）发现疫情并迅速隔离病例 （2）病例相关接触人员的跟踪调查 （3）广泛的人口分布图和高危地区的确定有助于进行协调的疫情筛查工作 （4）环形疫苗接种 （5）实验室诊断采用GeneXpert (Cepheid)聚合酶链反应作为诊断工具 （6）安全、有尊严的埋葬和 （7）风险沟通、社区参与和社会动员。

埃博拉病毒疫情的应对结果

西非埃博拉疫情第一次爆发期，在2016年3月29日PHEIC得到 解除，截止至此几内亚、利比里亚和塞拉利昂共报告了28 616例确诊和疑似病例，其中11 310人死亡；2018年第二次爆发以来，截止到2020年2月4日，共有3429确诊和疑似病例，共2251人死亡。

中国也曾对埃博拉病毒疫情进行了海外紧急医学救援，当地带来了许多积极的援助成果。在疫情爆发时期我国医疗队共收治疑似EVD患者1,024例，确诊EVD患者303例,临床治愈率53.14％。在后埃博拉疫情时期,军医专家组诊治患者2,811人次，三日确诊率和治疗有效率均在90％以上，并实现了医务人员“零感染”和患者人群“零交叉感染”的双零目标。其他任务成果包括30个临床检测项目的开展，280名当地医护人员得到培训以及225人获得传染病防控技术合格证书[36]。

真实世界数据/研究在埃博拉病毒疫苗、药物及治疗方案研究中的应用

在抗击疫情的过程中，不断涌现的数据公布，为后续开发埃博拉病毒治疗药物提供了数据支持。Kibuuka 等人在2015发表在非洲进行的第一例埃博拉或马尔堡疫苗双盲，随机，安慰剂对照的1b期临床试验，试验单独和同时给予的EBO和MAR疫苗的安全性和免疫原性试验。该试验将2009年到2010年108名18-50岁的健康成人志愿者随机分配（5：1），分别在第0、4和8周接受三剂疫苗或安慰剂的注射，疫苗分配在三个有效疫苗组之间平均分配：仅EBO疫苗，MAR疫苗仅和两种疫苗，结果表明，单独或一起给予两种疫苗，都具有良好的耐受性，并引起了抗原特异性的体液和细胞免疫应答[37]。

2017年Konde 等人发表在几内亚对干扰素（IFN）β-1a的单臂临床研究，以评估IFN β-1a治疗埃博拉病毒疾病（EVD）的安全性和疗效验证。该试验纳入了2015年几内亚西部科亚镇附近农村地区接受埃博拉病毒治疗单位（ETU）的患者，对9名感染埃博拉病毒的个体进行IFNβ-1a治疗，并与仅在同一时期在同一治疗单位接受标准化支持治疗的21名受感染患者的配对队列进行回顾性比；另外包括了来自几内亚其他治疗单位的17个对照，用于亚组分析。最终得出未接受治疗的患者的死亡几率是接受治疗的患者的1.5到1.9倍，验证了IFNβ- 1a 具有清除血液中病毒和提高生存率的潜在性，为进一步研究提供了参考证据[38]。Halfmann等人在2019年发布的一项于2015-2016年在塞拉利昂邦巴里区首府马克尼的进行的埃博拉病毒（EBOV）幸存者和密切接触者的血清横截面研究。

该研究召集了从187名研究参与者，其中包括132名阴性对照（以前不太可能接触埃博拉病毒的个体）和30个阳性对照（埃博拉病毒病幸存者），并收集了血清样本。通过使用ELISA测量扎伊尔埃博拉病毒抗体浓度，在实验地区鉴定出大量先前未检测到EBOV感染的个体。这些发现提供了进一步的证据，表明埃博拉病毒与许多其他病毒感染一样，具有一系列临床表现，包括最小程度的症状性感染。这些数据还表明，在病毒爆发期间可能有一大部分埃博拉传播事件没有被检测到。为无症状性埃博拉病毒（EBOV）感染的研究提供了证据[39].

中国新型冠状病毒疫情发展

2019新型冠状病毒(2019-nCoV) 是近几十年来第三次跨物种感染人类的人畜共患型冠状病毒，与之前爆发的两种冠状病毒SARS-CoV和MERS-CoV具有很高的相似性，病毒的基因序列结果证明其与SARS-CoV的同源性为75％-80％。

首例新型冠状病毒肺炎感染患者于2019年12月在中国武汉发现，到2020年1月10日，累计41名患者被确诊，主要症状包括发烧，干咳，呼吸急促和呼吸窘迫等；第一例中国以外的病例报告是在1月13日泰国的，系一名中国武汉游客[40]。北京时间1月31日，世界卫生组织宣布，新型冠状病毒疫情构成了“国际公共卫生紧急事件（PHEIC）”。截止发稿日，疫情仍在进一步扩展中。参照百度疫情实时大数据报告”平台显示，截止到2020年2月20日中午，国内累计确诊病例已达74677例，现有确诊病例56181例，疑似病例4922例，累计治愈病例16374例，累计死亡2122例。国外累计确诊1075例，治愈133例，死亡7例。

中国社会对于新型冠状病毒疫情的应对措施

疫情爆发以来，中国中央及地方政府高度重视，2020年1 月 25 日，中央应对疫情工作领导小组成立，由李克强总理担任组长。在应对疫情上，中国国内采取了全方位的政府和社会总动员，形成了对疫情控制的政府、企业、社会应对网络。

政府主导的具体工作内容包括医疗支持和干预以及公共卫生管理两方面，在医疗支持及干预方面，主要采取如下措施：

（1）集中收治确诊患者，并提供免费治疗；

（2）及时发布并更新疾病诊疗方案，截止到目前，试行第6版新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案已发布；

（3）火速建造火神山、雷神山医院；

（4）积极征调全国专家及相关医护力量，支持重点地区患者管理；针对医护人员进行专业培训；

（5）组织开展临床研究，以探寻致病机制、传播方式、治疗方案等；

（6）建立医护人员、公众的心理危机干预管理机制；

（7）针对特殊人群（如儿童、孕产妇等）建立疫情联防联控机制。

在公共卫生管理方面，应对措施主要包括：

（1）关闭疫源发生地华南海鲜市场；

（2）针对武汉等13个城市实施封城举措，开展其他省市地区的社区防疫卫生管理；

（3）调整年后复工时间；

（4）协调社会各方力量，保障医疗及生活物资供给：如药品、防护服、口罩、日常生活用品等；

（5）建立疑似人员隔离机制；

（6）制定公共环境（机场、火车站、商超等场所）卫生管理机制；

（7）进行舆情监测及管控，及时披露疫情信息、进行患者教育，向大众普及相关疾病防疫知识和注意事项。

除了政府机构大力开展全方位的疫情管理联防联控措施外，本次疫情中，企事业单位及广大国内外民众也发挥了积极的作用。比如来自于医疗药品/耗材生产企业、物流公司、交通等机构的物资及服务支持，来自于互联网企业在协助政府进行社会治理、疫情监控等方面产品支持，国内广大民众、全球华人、国际友人对于急需医疗及生活物资的大力捐赠等。

中国新型冠状病毒疫情的发展现状及管控结果

目前看来，在社会整体大力抗击疫情的背景下，其他省份的患者来源主要来自于武汉的输入，由于管控措施得力，并没有形成武汉和湖北之外的新的疫情中心。这对于控制疫情在中国的传播，甚至是全球的传播具有关键作用[41]。

然而，对于疫情何时出现“拐点”依旧存在很大的不确定性。

1月31日，中国疾控中心副主任冯子健指出，当前不对“拐点的出现”做预期，也很难做出这种判断。

2月5日，中国工程院副院长、中国医学科学院院长王辰表示，疫情底数并不清楚，判断根据不足。此外，社区和社会上未能接受隔离的病人，在家庭和社会的传播威胁性还很大。如果不加以有效管控，这个“拐点”无法预测。

2月7日，钟南山院士表示，新增的病例是非常关键的指标。从现在来看，如果新增的病例没有继续明显的增高，这是一个好事情，但这并不意味着拐点就来了，现在说拐点这个问题还有点儿早。

此外，其他专家还提出了要做好“持久战”的准备。中国工程院院士、军事科学院军事医学研究院研究员陈薇认为，第一个拐点到来后，疫情会否出现第二个、第三个高峰，仍要做好最坏的打算，拿出最充分的方案，准备最长期的奋战。中国疾控中心消毒学首席专家张流波同样就曾提示，遏制疫情蔓延是场“持久战”，不能在拐点出现后放松。拐点并不代表胜利在望，而是战“疫”在途，需要理性看待。

国际社会对于中国新型冠状病毒疫情管控的评价

本次疫情对于全体中国人民都是巨大的考验，中央、地方政府及广大人民群众都做出了巨大的付出。世界卫生组织指出，中国为疫情防控做出的努力，尤其是中国的防控措施是前所未有的。中国为各国的防疫工作设立了新标杆。中国国家行为，包括武汉在内的众多城市和封城之内的民众为人类健康事业做出的牺牲，赢得了世界的侧目和尊重。

真实世界数据/研究在中国新型冠状病毒疫情管控过程中的产生及应用

此外需要说明的是，在整个疫情管理及疾病研究的过程中，真实世界数据提供了非常多的助益，不仅提升了研究人员及广大民众对于疾病的认知，也同时为不断改进临床治疗方案提供支持。

首先是在疾病的认知及治疗领域。这些来源于真实世界数据的证据，在疫情的早期阶段，大大提升了人们对于疾病的认识。包括：

（1）在《柳叶刀》杂志上，黄朝林和他的同事报告了到2020年1月2日在武汉指定医院确诊的首批41名患者的临床特征，男性：女性=30：11，41名患者中有27名与武汉华南海鲜市场有直接接触，该海鲜市场被认为是动物源性感染的最初场所。所有病例均患有病毒性肺炎。疾病的严重程度令人担忧：近三分之一的患者出现了急性呼吸窘迫综合征并需重症监护，6名患者死亡，5名患者出现急性心脏损伤，4名患者需要机械通气[42]。

（2）1月下旬，565名日本公民从中国武汉被遣返回国。这同样为研究者们提供了很好的研究机会。日本官员对每位乘客进行了疾病症状筛查，并在他们着陆后对他们进行了病毒检测。其中8例检测呈阳性，但其中4例完全没有症状。这就为疫情的监控提示了一个危险的信号。即许多已感染但没有被注意到的患者将极大地增加控制疫情的难度[43]。

（3）香港大学Kwok-Yung Yuen团队报道了七个研究对象的流行病学，临床，放射学，微生物学特征和病毒基因测序结果。和其他临床研究不同的是该研究人群主要集中在一个家庭中，包括7个家庭成员，其中6个人在2019年12月29 日至2020年1月4 日从深圳前往武汉，5人感染了冠状病毒 ，包括一个没有去武汉的家庭成员。尽管样本量很小，本文揭示了一个非常重要的发现，即武汉冠状病毒人传人的高度可能性[44]。

（4）1月26日，国家生物信息中心/国家基因组科学数据中心收录由中国医学科学院病原生物学研究所提供的5株2019新型冠状病毒全基因组序列。从2020年1月以来，陆续有30余株2019新型冠状病毒的基因组序列被国内外科学家破译，绝大部分数据都递交到由德国建立的全球流感序列数据库（GISAID）系统。获得权限的研究人员可登录系统浏览数据。

（5）1月31日，著名医学学术期刊《新英格兰医学杂志》（NEJM）在短篇报告栏目中报道了美国首例确诊新型冠状病毒肺炎患者成功治疗的病例，该患者在治疗过程中使用了吉利德（Gilead）公司的在研药物Remdesivir（瑞德西韦）[45]。

（6） 2月1日，深圳市第三人民医院肝病研究所发现，在某些新型冠状病毒感染的肺炎确诊患者的粪便中检测出新型冠状病毒核酸呈阳性。中科院武汉病毒研究所也在患者的大便和肛拭子中发现病毒核酸。从而得出结论; 消化系统可能也是 2019-nCov 的潜在感染途径，病毒可能通过粪口传播[46]。

（7）据泰国公共卫生部官网2日发布的消息称，一名新型冠状病毒感染者在泰国接受抗流感病毒药（奥司他韦）和抗艾滋病病毒药（洛匹那韦和利托那韦）的联合用药后，48小时内病情转好，随后的新型冠状病毒检测结果为阴性。

（8）既往在与SARS-CoV或MERS-CoV抗争的过程中积累下的真实世界证据，尤其是相关药物疗效和副反应方面的数据，对于本次疫情同样有很大的参考作用。虽然在中国政府颁布的新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案 （试行第六版）中对部分患者推荐了酌情使用糖皮质激素作为治疗药物，但是2020年2月6日，世界卫生组织专家Clark D Russell、Jonathan E Millar、J Kenneth Baillie等人在Lancet上发表评论文章指出，临床证据不支持糖皮质激素治疗2019-nCoV所致的肺损伤。（source：Clark D Russell，Jonathan E Millar，J Kenneth Baillie：Clinical evidence does not support corticosteroid treatment for 2019-nCoV lung injury，DOI:https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)30317-2）

（9）国内也有一些医生采用中成药（如双黄连口服液等）进行治疗，但是目前尚缺乏足够充分的证据证明其疗效和安全性。

需要说明的是，如上的提到的部分经验治疗虽然缺乏大批量的临床证据（同时也缺乏大批量的安全性数据），但是依旧可以在一定程度上给研发工作者以及临床科研工作者提供方向上的参考和指导。

此外，在流行病学层面，真实世界数据发挥了非常大的作用。首先在流行病学相关数据的收集方面：

（1）北京中日友好医院曹彬及北京协和医学院王建伟总结了在2020年1月2日之前通过实时RT-PCR确诊的41例诊断为2019-nCov的患者的流行病学，临床，实验室，放射学特征，治疗和临床结局。文章全面提供了此病很全面的流行病以及临床特征。尽管该研究样本量很小，并且从采集数据时经过去了26天，并且结果可能会改变，但这项研究表明，2019-nCoV感染会导致严重的呼吸系统疾病，并与ICU入院率和死亡率高相关。也给未来流行病学，临床研究提供指导方向。

（2）来自日本北海道大学医学院的Natalie M. Linton等学者的研究，该研究根据截止于1月25日公布的1287例病例为研究数据，用R语言使用统计学模型估计新型冠状病毒（2019-nCoV）肺炎的潜伏期和其他可以控制肺炎感染流行病学动态的其他时间间隔。根据结果，2019-nCoV的潜伏期的95%CI 为2-9天，并建议可疑病例的隔离日期不应小于9天[47]。

（3）由中国疾控中心冯子健领衔的团队(合作单位包括香港大学公共卫生学院，多个地区疾控中心等单位）使用武汉市最早确诊的425个2019-nCoV病例相关数据，初步分析了2019-nCoV的流行特点。确诊病人的平均年龄为59岁，其中56%为男性。在2020年1月1日前发病的病例中，大部分（55%）与华南海鲜批发市场相关，而在此后发病的病例中，仅8.6%与华南海鲜批发市场相关。平均潜伏期为5.2天。在初期，2019-nCoV感染病例倍增时间为7.4天。2020年1月可以推算出2019-nCoV的R0为2.2（即平均一名感染者可以传染2.2人）密切接触者之间的人际传播从去年12月中旬开始已经发生[48]。

（4）来自中国武汉医疗救治中心结核病科的陈南山主任医师和金银潭医院的医生们的一篇描述性论文中，收集金银潭医院从1月1日到1月20日收治的99名病人的流行病学，人口特征，临床数据，生化数据，影像学检测和出院情况等信息。得出结论是尚未明确2019-nCoV的宿主信息，存在人传人的情况。更易感染中年男性、有慢性合并症和免疫力低下的人。重症患者易合并感染细菌，真菌等微生物，因此使用免疫球蛋白增强抵抗力对降低死亡率有帮助 。大多数病人的淋巴细胞绝对值都低于正常值[49]。

（5）最近，钟南山院士发布了一篇迄今为止样本量最大的一篇回顾性研究数据，该研究提取了截至2020年1月29日31个省/直辖市的552家医院1099例实验室确诊2019-nCoV ARD患者的数据。结论显示患病中位年龄47.0岁，41.90%为女性。仅有1.18%的患者与野生动物有过直接接触，而31.30%的患者曾到过武汉，71.80%的患者与来自武汉的人有过接触。最常见的症状是发烧(87.9%)和咳嗽(67.7%)。腹泻是少见。潜伏期中位数为3.0天(范围为0至24.0天)。淋巴细胞减少占82.1%。在一些2019-nCoV感染患者中存在正常的放射学表现。这些发现都对疾病的确诊再一次提出了挑战[50]。

有了局部真实世界的数据，就可以通过相应的数学模型或是算法对疾病的整体现状进行推测，并对其进展和预后做相应的预测（备注：列举部分文章仅供参考）。

（1）香港大学学者 Gabriel Leung 教授和 Joseph Wu 教授关于新型冠状病毒肺炎的研究报告指出，基于截止到 1 月 25 的上报案例数据，本次新型冠状病毒肺炎的 R0 值为 2.13，浮动范围是 1.92 到 2.31 之间；感染人数将在 6.2 天内翻倍。新型冠状病毒将成为全球性的流行病，应立即采取严格限制人口流动的措施。重庆、北京、上海、广州和深圳疫情暴发高峰可能在4月或5月份，并在6月和7月逐渐放缓[51]。

（2）英国兰卡斯特（Lancaster）大学Jonathan M Read等：新型冠状病毒2019-nCoV：流行病学参数的早期估计和流行病预测中指出，估算了2019-nCoV病毒人传人的能力（transmissibility），认为其比SARS和MERS病毒要高，但在疫情早期与SARS的相近。传染基数（R0）3.6-4.0，确诊病例比例5.1%（94.9%的病例还未确诊）[52]。

（3） 来自英国牛津大学数学研究院的研究人员R.N. Thompson的研究，收集了截止于1月24日的公布的病例中的47例病人从发病到入院的时间作为数据，估计2019-nCoV入侵其他国家时的传播风险。研究结果显示，一个输入型病例到一个新的国家时持续人传人的可能性为0.37， 而当在严密的防控措施之下，发病到入院的时间间隔可以减半，而持续人传人的可能性会降到0.005。作者认为这一结果强调了当前各国开展严密防控措施的必要性[53]。

（4）柳叶刀发表关于新型冠状病毒扩散趋势的模型分析。报告指出，在该研究设定的基线模型中，在我们的基线情景中，我们估计2019-nCoV的基本繁殖数为2·68 (95% CrI 2·47-2·86)，截至2020年1月25日，武汉已有75 815人(95% CrI 37 304-130 330)感染。疫情倍增时间为6·4天(95% CrI 5·8-7·1)。我们估计，在基线情景中，重庆、北京、上海、广州和深圳分别从武汉输入了461例(95% CrI 227-805)、113例(57-193)、98例(49-168)、111例(56-191)和80例(40-139)感染。如果2019-nCoV的传播能力在国内各地都是相似的，随着时间的推移，我们推断流行病已经在中国多个主要城市呈指数级增长，比武汉的疫情晚1-2周[54]。

综上所述，包括新型冠状病毒在内的烈性传染病疫情都进展迅速，人类付出了艰苦的努力来应对这一场场没有硝烟的战争。在艰巨的临床诊疗和公共卫生管理过程中，大量的真实世界证据和科学理论以及经验教训得以产生、积累和沉淀。通过对真实世界证据进行细致的分析，使人类逐步加深了对于各次疫情的认知，也为制定更为高效的应对策略以及卫生政策提供了有力支持，并使人类在不断的与疾病做斗争的过程中积累了愈加丰富的宝贵经验。