肿瘤包含着多种细胞类型，它们之间相互作用，形成一个独特的网络。在这个网络中，恶性细胞的生存遇到许多挑战，并相应地对它们的代谢特性进行重新编程。这种改变可以通过与肿瘤内其他细胞，特别是免疫细胞的相互作用而实现。肿瘤微环境（TME）的重建能引起机体病理生理反应并促进代谢重编程，这种不同细胞之间的相互作用被用来支持肿瘤的代谢和生长。

大量研究表明，肿瘤微环境的重编程限制了抗肿瘤免疫疗效的发挥。由于肿瘤微环境中不同的新陈代谢机制和营养感受机制都可调控免疫细胞获取营养的能力，肿瘤细胞代谢活动失调可能导致肿瘤浸润性免疫细胞经历代谢应激，从而削弱抗肿瘤免疫反应。此外，肿瘤细胞用来逃避免疫监视的免疫检查点在调节T细胞的新陈代谢和功能活动方面也发挥着越来越重要的作用。

肿瘤细胞与免疫细胞的交互对TME的调控

肿瘤的发生和发展不仅取决于基因突变，还取决于TME的异质性。TME异质性的动态变化与免疫细胞有着密切的关联。TME是一个动态的网络，是影响肿瘤转移的关键因素，它们可能有助于或阻碍抗肿瘤细胞的免疫应答。免疫细胞包括参与机体免疫应答或与免疫应答相关的细胞，主要是淋巴细胞、单核/巨噬细胞、树突状细胞、粒细胞、肥大细胞等。在正常情况下，机体处于稳态时，这些细胞都处于静止状态，但是在机体受到外界因素作用时，机体失去稳态而导致免疫细胞激活/失活。

TME中的肿瘤细胞和免疫细胞之间可以发生双向调节作用，肿瘤细胞通过分泌生长因子和细胞因子，进而调控免疫细胞的行为；肿瘤细胞和免疫细胞之间的交互作用也可以突破机体内在的平衡状态，调动细胞内外资源，营造适宜自身生长的TME，并影响肿瘤细胞对靶向治疗的反应。在肿瘤的发生发展过程中，肿瘤细胞必然会与免疫细胞对TME中的营养物质进行竞争性抢夺，从而达到利于自身生长和发挥作用的目的。有证据表明，癌细胞能够通过竞争和耗尽必需的营养物质或以其他方式干扰肿瘤浸润免疫细胞的代谢能力来抑制抗肿瘤免疫的疗效，代谢干预有望提高免疫治疗的有效性。因此，针对TME中代谢途径失调特征的治疗策略极具潜力。

肿瘤细胞的代谢重编程对肿瘤的影响

代谢改变是大多数癌细胞的普遍特性，癌细胞最早发生的常见的生化改变是葡萄糖代谢异常。即在有足够氧气支持线粒体呼吸时，葡萄糖也以糖酵解的方式为细胞供能，生成的丙酮酸不进入线粒体，而是在乳酸脱氢酶的作用下产生乳酸。这种代谢现象并被称为有氧糖酵解或“Warburg效应”。

葡萄糖还可以进入戊糖磷酸或糖生成途径储存碳，产生的代谢产物支持多种生物大分子合成、抗氧化剂生成和蛋白质糖基化途径等。因此，肿瘤细胞可以根据自身所处微环境中营养物质的浓度和含量而自主选择最适合自身生长的供能方式，影响脂肪酸、氨基酸和ATP的生物合成能力。

代谢中间产物被认为是细胞信号和表观基因组的重要调节因子。肿瘤相关的代谢产物也可以作为信号转导分子，通过直接干预、转录调控、蛋白质结合等多种方式，直接影响肿瘤信号通路的作用，调控肿瘤的发生及发展。

免疫细胞的代谢重编程对肿瘤的影响

免疫细胞在静止期和活动期对能量的利用也有着明显差异。静止期的T淋巴细胞只需要氧化磷酸化来维持其生命活动，当T淋巴细胞激活时，需要大量增殖并增加代谢量，其产能途径也转变为糖酵解和谷氨酰胺代谢。激活状态的中性粒细胞、M1型巨噬细胞也主要依靠糖酵解途径供能；免疫抑制调节性T细胞、M2型巨噬细胞则主要依靠脂肪酸β氧化来源的氧化磷酸化方式供能。

特别值得注意的是，在T细胞治疗过程中，嵌合抗原受体转导的抗原特异性的T细胞或外周血T细胞在体外扩增，然后回输给患者，为改善T细胞药物的免疫治疗提供了一个方法。与直接将T细胞回输至患者体内再增强体内T细胞活性的方法相比，该方法大大降低了患者产生不良反应的风险。为了获得更有效的抗肿瘤T细胞，代谢干预的目的可能是推动T细胞向幼稚或记忆表型分化，或者诱导一种代谢信号，促进T细胞在低氧和营养异常的肿瘤微环境中存活，这有可能是未来过继治疗的一个发展方向。

肿瘤细胞和免疫细胞之间的代谢竞争

肿瘤细胞与各种肿瘤浸润性免疫细胞之间存在代谢竞争和代谢物介导的通讯。肿瘤细胞优先通过Warburg效应，降低了葡萄糖的利用率，增加了TME中乳酸的丰度。缺乏葡萄糖、富含乳酸的TME会损害T细胞功能，从而损害抗肿瘤免疫反应，并使肿瘤相关巨噬细胞偏向亲肿瘤的M2样表型。T细胞、肿瘤细胞和/或TME中的其他细胞对氨基酸的竞争也可能抑制抗肿瘤免疫，进一步抑制T细胞活化，促进Treg细胞的发育。TME内T细胞脂肪酸的可获得性和用途也受到与肿瘤细胞竞争的影响。值得注意的是，肿瘤中胆固醇酯化的高速率会损害T细胞的反应。因此，通过增加CD8+T细胞质膜中胆固醇的浓度而破坏胆固醇酯化反应，可能会促进CD8+T细胞的增殖，改善其效应功能。

肿瘤微环境中的代谢途径及对抗肿瘤免疫细胞功能的影响（图片来源：参考来源1）

小结

靶向肿瘤细胞或免疫细胞代谢的方法可以与免疫治疗协同作用，利用TME中的代谢通路可能增加当前免疫疗法较低的应答率。虽然代谢制剂和免疫疗法的各种组合已经在临床试验中应用，然而许多与代谢相关的药物在研发过程中依旧存在较大困难。推测未来靶向代谢与免疫的联合治疗的关键点主要是以下两个：首先，细胞代谢途径较复杂，存在较多旁路，这些旁路的代偿机制使得代谢抑制效果不佳，需要对肿瘤的代谢和信号通路进行更深入的研究；其次，TME中除了存在目前研究较多的葡萄糖、氨基酸和脂类等大分子物质外，还存在着多种微生物和微量金属等，这些微量元素在多种代谢酶的功能组成和激活等活动中起重要作用，也可能参与代谢循环，发挥信号转导等功能，未来需对这些微量元素在肿瘤细胞以及免疫细胞中的功能进行深入的研究探讨。

参考文献：

1. 赵薇,季国忠.微环境中肿瘤细胞与免疫细胞之间的代谢对话及对免疫治疗的影响[J].南京医科大学学报(自然科学版),2020,40(06):779-782. 转自： 医麦客 2022-08-29