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视点 | 《新英格兰医学杂志》: RCT的魔力与RWE的神话

临床研究

2020-03-16      

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近年来,随机化临床试验规模(randomize clinical trial,RCT)的不断扩大,导致成本高企。但风险较大的罕见不良反应,却经常逃过随机化临床试验的“法眼”。随着真实世界证据(real world evidence, RWE)越来越受到关注,能够覆盖大量患者的观察性研究,有可能发现罕见不良反应。近年来,不断出现用观察性研究替代随机化临床试验的声音,这样的解决方案,是否可行?应该如何消除随机化临床试验所面临的障碍?


利用大型电子患者数据库的观察性试验,近年来不断受到业界关注,甚至有不少人士提出,尝试以观察性研究,替代随机化临床试验的想法。今年1月底,新上任的FDA局长Stephen Hahn医生,在对FDA全体职员的讲话中,明确提出,在有效利用和集成患者级数据或真实证据,例如电子健康记录、临床试验、医学研究和患者登记等方面,大有可为。近日,来自于牛津大学Nuffield人口健康系(Nuffield Department of Population Health,Oxford University)的Rory Collins教授和同事,在《新英格兰医学杂志》(NEJM)上发文,提出了对解决随机化临床试验不足的看法。
 

图片来源:参考资料[1]

观察性研究:有长有短



通过随机化临床试验,并不容易发现风险较大的罕见不良反应。例如,与阿司匹林相关的瑞氏综合征(Reye’s syndrome),或与他汀类药物相关的横纹肌溶解。这类罕见不良反应难以发现的原因,并不能简单地归因于偏倚。对于已投入广泛运用的药物,通过能够覆盖大量患者的观察性研究,有可能发现罕见不良反应。观察性研究有望弥补随机化临床试验的不足;同时,可以作为新疗法和现有疗法有效性和安全性的真实世界证据来源。

一些明显的结局指标,容易观察到。例如,通过胰岛素治疗控制糖尿病酮症酸中毒,或通过化疗迅速缩小肿瘤。然而,在预期不能以其它方式获得容易观察到的结局的情况下,非随机化临床观察,也可能足以检测出明显的有益效果。

但是,由于观察性研究存在固有的潜在偏倚,如果所关注的治疗效果实际上为零,或只有中等程度(即采用相关药物与不采用相关药物相比,结局指标发生率的差异小于两倍),那么,这类观察性研究,通常得不到理想的可信度。在这样的情况下,如果只凭借大型观察性研究的结果做出判断,可能会出现具有统计学意义,但并不存在因果关系的结局指标的误导性联系;或者,会在治疗确实具有临床重要作用的情况下,错误地将其归结为无效。取而代之的是,通常需要进行适当规模的随机化、设立对照的试验,以确保对治疗的任何中等程度的获益或危害,开展足够可靠的评价,做到正确地指导患者治疗(参见表1)。
 

图片来源:参考资料[2]


如果所评价的因素存在的差异,只是不完全,或根本不存在差异,在经过调整后的分析中,无法加以充分考虑。因此,即便在接受相关治疗的患者与未接受同样治疗的患者之间,对所有已知差异进行调整后,各种结局指标与特定治疗的关联,在统计学上仍然显著。使得这些调整后的相关,仍可能出现残余混杂(residual confounding)。这里的残余混杂(residual confounding),属于流行病学的概念。指那些尽管已经过统计学调整的混杂因素,由于存在测量误差,测量有误的相关部分混杂产生的效应,仍然会歪曲用药与结局指标的真实联系;或者,存在未知的未被调整的潜在混杂,导致对真实效应的扭曲。建模研究表明,观察性研究中的潜在偏差可能足够大,足以导致错误的结论,即治疗会带来获益或造成损害,但并不存在针对偏差确定性,能够进行调整的一系列统计策略。这些结果,与相关综述的结果一致。这些比较观察性研究的治疗效果估计与随机试验估计的综述表明,一些相同干预措施的结果相似;但也有很多干预措施的结果,存在重大差异。

图片来源:参考资料[1]

对所有丹麦人口进行的数据库分析,说明了这种差异。相关分析结果表明,即便在未进行他汀类药物治疗的患者中,对已知的潜在混杂因素进行了统计学调整,在仅接受他汀类药物治疗的患者中,因癌症死亡的相对风险,比没有接受他汀类药物治疗的患者低15%(95%置信区间,13-18%之间)。同样,在其它的一些非随机研究中,使用他汀类药物治疗,与癌症发生率降低相关。例如,在一项这类研究中,结肠癌发生率,大约是未服用他汀类药物患者中发生率的一半。相反,在对一项涉及超过10,000例癌症的随机试验的个体患者数据进行的荟萃分析中,不论是使用他汀类药物治疗平均达5年(观察性研究的用药时间更长),无论是整体还是在特定的试验场所,并没有明确证据显示,他汀类药物对癌症发生率,或癌症死亡率产生影响。在随机试验中,观察到他汀类药物对心血管死亡率有益的显著证据,但与此结果相反,在丹麦开展的相关研究中,由于心血管原因导致的死亡发生率,服用他汀类药物的患者,比未服用他汀类药物的患者高大约四分之一。原因可能是,由于风险增加,使得临床医生倾向于为患者开具他汀类药物处方。经过各种统计学调整后,尽管死亡的增加率有所降低,但是,上述的荟萃研究,仍无法检测出因服用他汀类药物,能够导致心血管风险降低。
 

图片来源:Pixabay

随机化试验:魔力不减



随机化试验的“魔力”在于,可以确保在已知和未知风险因素情况下(不论相关风险因素是否需要经过评价),使患者分组保持平衡。因此,随机化关系到健康产出的多种风险。然后,对于随机分组到治疗组中的患者,与未接受治疗的患者,通过确定结局,从而获得对试验治疗效果的无偏倚评价结果。对于主观性结局指标,例如症状或情绪等,通常需要通过遮盖治疗分配来保证相关治疗效果的可信度;而在利用临床数据库的观察性研究中,这样的方式,是不可能的。对入组相关的随机化试验的所有患者的持续随访(即便其中一些患者停止了入组的相关治疗),也维持随机化产生的相似比较(即便在随机组之间,不遵守指定治疗的患者的特征有所不同)。因此,治疗意愿随机试验比较结果表明,各治疗组之间结局发生率的差异,可以归因于所评估的治疗的因果关系。使用统计学检验,表明该差异并非是由于偶然因素所导致,同时,避免过分依赖强调所选试验或试验亚组结果的数据。

在推广相关随机试验的结果时,不假设所研究的患者群体代表所有患者;而是假设,在不同情况下,所研究的治疗,对每种特定结局的比例效果应相似。除非有充分的理由,才能够另作假设。因此,通过应用可靠的随机证据,可以得到对一种治疗的绝对获益和危害的有效估计。原因在于,在特定人群中进行的观察性研究中,对每个相关结果的独立比例效应,与这些结果的绝对发生率成比例。例如,对闭塞性血管事件高危患者的二级预防策略的随机试验的信息,可有效地为评价一级预防在低风险人群中的效果提供信息。
 

图片来源:Pixabay

解决方案:因势利导



使用非随机观察性研究来评估治疗效果,部分原因来自于开展随机试验的成本和复杂性。在过去25年中,为了提高试验参与者的安全性和结果的可靠性,管理临床的规则和相关的官僚机构,均大幅增加。强调遵守规则,而不是遵循随机试验所依据的科学原理,大大增加了试验的复杂性和成本。但是,过分地关注遵守规则(部分原因,是对这些规则过度解读,加剧这种情况),而不是专注于作为随机试验基础的科学原理,并不一定能够提高试验质量和患者安全性,但肯定会增加复杂性。医药行业越来越多地通过合同研究组织(CRO)行业开展临床试验。与此同时,接受行业资助试验的学术研究人员,一直呈下降趋势。在很大程度上,之前的创新合作伙伴关系模式,已被新兴的学术研究组织行业的服务合同模式所取代。

此外,药物开发方向已经改变,可能对公共卫生产生不利影响。例如,在过去10年中,美国10种最畅销药品的销售额增长了2.5倍,但这些药品所针对的患者群体却下降了7.5倍。这一趋势,也反映在目前开展大型随机试验中。如果要探测到对于常见病症的重要增量作用,会导致成本高企。因此,对于不太常见的病症,转向寻求通过规模较小的试验,发现作用较大的疗法。同时有证据表明,对入组临床试验者的资质标准,做了更为严格的规定;为了限制成本,还缩短了试验时间;这两个因素都降低了有效性和安全性证据的普遍性和可靠性。然而,在过去25年中,针对随机化试验的官僚负担越来越多,以不可靠的非随机数据库分析替代随机化,并非妥当的解决方案。相反,在规模适当的随机化试验中,应该消除不必要的障碍,可靠地评估治疗的有效性和安全性(参见表2)。
 

图片来源:参考资料[1]

这种不断增加的官僚负担的后果之一,使得招募参与试验患者的难度越来越大。甚至有时,在多个国家、地区的数百个临床试验场所,都只能招聘到少量的患者。作为一种更好的选择,通过使用电子病历来确认大量具有资质的患者,有助于大幅减少临床试验场所数,降低成本,提高试验质量。例如,英国在全国范围内,使用对医院记录的检索,有效地识别确定和招募符合条件的患者,开展一系列胆固醇修饰药物的随机化试验。在瑞典的心脏病患者登记中,开展的几项研究,目前已经在欧洲推广。不适当的限制或患者资质标准,会使得收集和验证合格信息成本高昂,耗时多。避免这些不适当的标准,有助于患者招募;这种方法,还有助于确保将随机试验的结果,推广到更为广泛的相关患者人群。
 

图片来源:Pixabay

现行监管方针,更多地支持成本不菲但相对无效的试验监查策略,例如原始文件检查与频繁的现场巡查,由研究资助方、审计员和监管机构检查员实施。但是,不应将重点放在事后发现问题方面。事后纠正这些问题,通常为时已晚。而是应该在试验设计中,建立防止重大偏差的系统。例如,使用交互式电子病例-报告表,不仅有助于确保收集所有必需的数据(不会遗漏项目,并可以在需要时,搜寻额外数据);还可以提高所采集的数据的一致性,增强对临床试验方案的遵守。例如,通过内置的资质检查,并在需要采取特定措施,例如实验室安全性测定时,自动提示。此外,通过实时电子数据传输,可有效地集中监控对患者的安全性和临床试验场所绩效,快速提供反馈,有助于提高绩效。

通过与集中式记录系统的链接,可用于增强对各种类型结局指标的检测,不仅限于试验的治疗阶段,从长期来看,可以对治疗进行更完整的评估。随机分组之间比较的可靠性,通常不会由于对所记录的结局指标的判定(adjudication),而得到实质性的提高(通常涉及耗时的数据收集)。因此,通常可以直接基于记录系统,对针对相关结局的试验治疗效果做出评价。在一项服用他汀类药物治疗的试验中,根据电子病历系统的回顾性确定的结局的随机化比较,与根据试验治疗期间记录判定的结局指标的随机化比较,并没有实质性差异。此外,在延长随访期内,根据电子病历系统的随机化比较,显示出更多的益处。技术进步,例如,智能手机支持的生活质量、情绪和认知的评估,以及使用数字传感器监控身体机能措施,使得评价更为广泛的结局指标成为可能。

免责声明:本文仅作信息交流之目的,文中观点不代表药明康德立场,亦不代表药明康德支持或反对文中观点。

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