医微客 - 真实世界证据产生过程的高透明度是获取信任和支持的关键

真实世界证据产生过程的高透明度是获取信任和支持的关键

临床研究

2020-03-18

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医疗保健决策复杂性的不断增强给决策者带来了一系列挑战性问题，加大对真实世界数据（RWD）的研究及其衍生的真实世界证据（RWE）的使用，将有助于为医疗决策提供信息。最近，Lucinda Orsini在《Value & Outcomes Spotlight》上发表了一篇论述RWE产生过程的高透明度对于获取信任和支持的重要程度的文章，文中强调决策者在评估研究中使用的方法以及从中获取的证据质量时，应建立在利益相关方信任基础上，针对RWE，其产生过程的高透明度正是获取信任和支持的关键所在。

文章对决策者利用RWE来设定优先事项，并得出合理、公平的结论具有一定借鉴意义，因此有必要对其加以翻译并综述。本文分为两部分，第一部分就Lucinda Orsini文章中陈述的一些观点加以阐述，在此基础上第二部分针对国内外其他学者的相关观点进行综述。

本文通过综述探讨RWE生成过程透明度问题，以期为改善提升RWE研究质量提供借鉴意义。

Lucinda Orsini的观点

Lucinda Orsini[1-9]认为，真实世界证据产生过程的高透明度是获取信任和支持的关键所在。随着医疗保健决策复杂性的不断增强，目前对卫生经济学和结果研究（HEOR）方法以及专家的需求从未如此高涨。基于精准和个性化医学的具有治愈潜力的创新疗法已经成为现实。数字革命正迅速进入医疗保健领域，包括利用人工智能算法帮助放射科医生诊断病人，或者在手术室中增强现实引导。然而，这些高新技术使患者、支付者以及社会的价值确定过程复杂化，并相应地使医疗保健预算规划过程复杂化。日益复杂的创新治疗方案，以及社会对公平和医疗保健的日益关注，给决策者带来了一系列挑战性问题。

为应对这一系列挑战，合规数据已成为证据基础。虽不是万能的，但合规有效的数据可以识别医疗保健服务的细微差别（即什么有效，什么无效），生成一个信息反馈回路，进而形成一个有效的学习型医疗保健系统。只有了解执行的操作，执行的原因以及最终结果，这样才能更接近基于价值的医疗保健。

人们对使用“真实世界”数据（RWD）进行研究及对其衍生的真实世界证据（RWE）兴趣的增长，将有助于为医疗决策提供信息。21世纪，随着美国食品药品监督管理局（FDA）要求考虑如何在监管决策中使用RWE的治疗任务的到来，RWD的作用不再局限于信号检测和安全监控，还可以为治疗效果决策做出贡献。随之产生的RWE也被推向决策的新高度。

这就迫切需要建立机制来形成对证据产生过程的信任，使决策者能够评估在RWE研究中使用的方法以及从中获得的最终证据的质量。在政府、消费者市场等其他部门，高透明度是在利益相关者之间建立信任并判断所交流信息质量的关键所在。它旨在帮助决策者设定优先事项，并得出合理、公平的结论。在循证医学中，这些需求是相似的。这就需要监管、保险和报销以及其他医疗保健决策者能够根据高质量的相关证据进行评估，并做出明智的决策。

随着旨在使医疗保健决策获取更大信任度以及影响力的研究的开展，RWE获取信任的需求越发高涨。尤为重要的是，由于越发严格的数据网络和隐私保护法，对基础数据的访问变得越来越困难，且越来越多的研究是在多个基础数据库或机器学习算法的“黑匣子”中进行的。

研究注册，特别是用于假设评估治疗效果（HETE）研究的注册，已被提议作为提高透明度和信任度的重要机制。然而，现有研究注册中心，如欧洲药物流行病学和药物警戒网络中心（ENCePP/EU-PAS）和美国临床试验数据库（ClinicalTrials.gov），仅针对涉及初级数据收集的研究，例如（随机）对照试验或前瞻性观察性研究，缺乏对应纳入研究注册系统的次级数据使用的研究，而该系统旨在提高现有数据研究的透明度和信任度（图1）。

图1 数据使用和研究类型关系示意图

国际药物经济学与结果研究协会（ISPOR）与国际药物流行病学学会（ISPE）针对RWE问题成立了联合工作组，在进行研究分析时，该工作组会提前将HETE研究方案和分析计划作为关键建议发布在公共研究注册网站上，在此基础上，ISPOR一直在牵头进行透明化工作。作者及其团队与其他高影响力合作伙伴ISPE、杜克·玛戈利斯健康政策中心以及国家医药委员会，一起编写了一份白皮书，讨论在RWE开发和报告中建立透明文化的必要性和建议。这项工作首先建议修改或创建一个研究注册网站，该网站将适用于以因果推断为重点的次级数据使用研究（例如，HETE研究）。

就中期而言，确定所需进行的额外修改以及修改工作量的影响是确保长期成功的关键所在。该任务将与近期工作同时开展，以确定应登记的变量和文件类型及登记时间。出发点是调查RWE研究人员认为需要什么，包括禁运程序的选择和简化问题的方法。该计划还将与其他外部机构合作，以利用相关的工作流，例如那些关注结构化报告和协议模板的工作流，这些工作流可以为注册中心所需的元素提供信息。需要创建和评估前瞻性定义和用语，以及用户报告和关键绩效指标。用实际研究项目对模拟场地进行试点测试将是中期目标的最终结果。

长期目标是以目前注册临床试验的方式，使某些HETE RWE研究的注册常规化。具体而言，涉及监管机构、支付者或其他医疗保健决策的研究，包括经过同行评审的出版物。常规注册的优势在于使得人们对已计划和已完成的HETE RWE研究有一个全面的了解。

同时，还必须考虑其他考虑因素，包括以下理解：透明度并不等同于质量。它只允许研究的最终用户有尽可能大的机会自行决定结果的相关性和可靠性，以便为手头的问题提供信息。在研究开始之前，对数据集进行适当或不适当的预观察的概念也需要解决。虽然作者及其团队最初的想法是在确定前瞻性水平时“不作判断”，仅要求所做的工作和目的具有透明性，但该种想法的实用性仍需要测试。研究文件的版本，包括协议和分析计划，也将至少需要宽松的定义：变更达到多少才能更新文件？版本的数量是多少？以及版本的时间是否会导致可疑的结果？最后，激励注册管理机构的使用是大家必须牢记的。通常，这样的举动需要一些激励因素才能成为标准做法。无论是决策最终用户（如FDA、EMA[欧洲药物管理局]、期刊编辑或者卫生技术评估机构）的要求，还是激励措施（快速跟踪出版物或批准印章），都需要确保这些研究的评估者与此倡议紧密相关。

迄今为止，作者及其团队在白皮书、10月份巴尔的摩召开的ISPOR科学峰会以及11月份哥本哈根召开的ISPOR欧洲会议上发表的评论，都已获得多方利益相关者的支持。他们将继续与指导委员会和合作伙伴一起研究细节的同时，尽快探索出一条道路，但只有在利益相关者、研究人员以及最终用户的共同努力下才能实现。随着RWE用于支持市场授权、报销以及临床指南制定决策的潜在用途的增长，对证据的信任需求也相应增长。改善透明度的文化可以帮助学习实践，使这些最终用户能够更好地确定自己的研究质量。

国内外其他学者的观点

Sherman, Rachel E.等[10]认为，RWE与其他类型证据的区别主要在于收集证据的背景不同，即RWE应存在于临床护理、家庭或社区等更为典型的环境中，而不是在密集型研究或学术环境中。最重要的是，这种区别不应考虑计划干预的存在与否或者随机化的使用与否。真实世界的研究与计划干预、随机化的概念是完全兼容的。为了获取利益相关方对RWE存在的临床研究之外环境的信任，并在其他研究中使用RWE这类证据，首先必须了解的是RWE术语的确切含义及其应用。

Malone Daniel C.等[3]认为，支付者已经认识到RWE的价值，但这种证据在药物治疗学（P&T）委员会制定决策过程中起到的作用是有限的，今后应更多关注RWE产生过程的相关性、及时性以及透明性。RWE通常用于告知安全监测、管理研究及进行成本分析，较少用于指导P&T的决策。目前，使用已发表的RWE的障碍包括缺乏技能、培训和及时的研究结果，而提高研究问题和结果的相关性、RWE产生过程的透明度、研究的质量水平，以及结果产生的及时性将有助于增强RWE在决策中的效用。对此，有必要就评估和使用RWE开展进一步教育，使其在决策过程中产生更大的作用。

Weir, S等[11]认为，行政（支付）数据库、电子病历（EMR）数据库以及调查数据库等多种来源丰富的纵向患者数据可用于提供药物有效性和成本的RWE，且在某些情况下，数据可以组合起来，以克服单一来源的局限性，进而提高RWE产生过程的透明度，获取更多利益相关方的信任和支持。虽然目前临床试验仍然是证明疗效的金标准，但其严格的注册标准和过度控制的研究环境限制了其推广使用，很多支付者和医疗保健提供者对支持药物创新的RWE越来越感兴趣。现阶段，可供研究人员使用的真实世界数据来源包括行政（支付）数据库、EMR数据库以及其他调查数据等。

行政（支付）数据库提供了患者诊断、支付的全方位完整数据，但其数据质量会因供应商支付手段的不同而有所差异，通常缺乏实验室及测试值的数据；EMR在一定程度上与行政（支付）数据重叠，虽然服务付费信息可能不包括在内，但实验室及测试值的详细信息通常会记录在EMR中。行政（支付）数据和EMR数据都具有提供纵向患者信息的潜力，且这些信息不受社会期望偏差影响。然而，关于护理满意度、生活质量、日常生活活动以及许多其他指标的信息只有通过调查数据才能获取。

Bernadette等[12]认为，在真实世界临床环境中为执业注册护士和高级执业护士建立基于证据的执业能力，将提高医疗保健质量、可信性以及患者结果和成本的能力。具体可将这些能力纳入医疗保健系统的期望、方向、工作描述、绩效评估以及临床晋升流程，研究开发有效和可靠的工具来评估这些能力，并将它们与临床医生和患者的结果联系起来。

Kim Hun-Sung等[13]认为，可以在临床研究中收集随机对照试验（RCT）中没有的RWE，以提供新的信息和知识，但RWE的应用仍存在很多局限性。譬如基于RWE的结果可能被高估，并且很难获得高质量的结果。对此，可通过数据质量管理、直接图表审查、样本量、研究设计和基于RWE的环境管理报告等方面进行优化管理，积累经验，增强决策过程透明度并提高决策质量水平。作者认为，RWE仍处于发展阶段，其使用过程的许多方面仍不清晰，这就需要各方付出持续的努力以获取经验，并通过积累经验和相关信息来改进和提升RWE研究质量。

宣建伟教授[14]也认为，运用临床医疗的RWD分析方法，可为患者提供更好的临床体验，最具性价比的干预手段，及最佳的的临床结果。真实世界医疗大数据库的建立应基于各医院真实临床全病种诊疗数据并能够实时抓取，且应对所获取数据进行清洗和结构化；真实世界医疗大数据库可在各领域应用，包括用于临床诊疗决策、临床合理用药评估、治疗结果追踪、医院经营管理、医保精细化管理以及支付政策决策等。

孙鑫教授[15]认为，随着信息技术和数据科学的快速发展，基于多样化的RWD体系形成的RWE已成为医疗卫生决策的重要来源（如药械监管、目录制定、指南制定、疾病管理等），但要产生高质量真实世界证据既需要完整、准确和可用的数据，还需要通过科学合理的研究设计和数据分析过程，提高RWE产生过程的透明度，来最终回答决策需解决的问题。为了促进我国高质量真实世界证据的生产与使用，首批真实世界数据与研究技术规范已经出台。

从技术上讲，该规范主要包括三大步骤：首先，基于常规健康医疗数据，针对相关研究目标，利用多种信息技术手段和数据治理技术，建立研究型数据库；其次，在建立研究型数据库基础上，针对具体的研究问题（如疾病负担、诊断、治疗、预后、成本等），运用不同专业方法学科的技术手段（如临床/药物流行病学、生物统计与人工智能、卫生/药物经济学等），开展研究设计和数据处理，并最终形成研究证据；最后，将形成的证据用于临床指南制定、疾病管理、医疗产品评价、监管和目录准入决策等。技术规范将主要解决两个关键问题：一是如何基于 RWD，建立研究型数据库（这是开展 RWS的关键基础）；二是基于这些研究数据如何开展治疗结局的评价（这是目前最关注的问题之一）。

总结

综上所述，RWE产生过程的高透明度是获取信任和支持的关键所在。一、首要前提是必须了解、推广RWE术语的确切含义及其应用；以获取利益相关方对RWE存在的临床研究之外环境的信任，并在其他研究中使用RWE这类证据。二、形成透明信任机制；建立促成对证据生成过程信任的机制，并在RWE开发和报告中建立透明文化，以使决策者能够评估在RWE研究中使用的方法以及从中获得的最终证据的质量，有助于RWE走向决策的新高度；三、措施建议；可使用多种来源丰富的RWE、在真实世界临床环境中为中高级执业注册护士和研究护士建立基于证据的执业能力、全面优化管理数据生成过程、根据授权对各医院真实临床全病种诊疗数据进行收集、脱敏、清洗和结构化以及通过严格的方法和流程制定RWD研究技术规范等途径来提高RWE生成过程透明度，获取利益相关方的信任和支持，最终改善提升RWE研究质量。

参考文献

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