此前，在与美国食品和药物管理局（FDA）协商后，百时美施贵宝自愿撤回Opdivo（纳武利尤单抗）单药作为肝细胞癌（HCC）患者二线治疗的适应症。这一决定是在监管机构对已经通过加速审批但最终在确证性临床试验中失败的检查点抑制剂进行评估后做出的。

而针对这一适应症的撤回，此次指南中也对纳武利尤单抗在肝癌治疗中的地位进行了调整：

1、证据等级由2A降至2B级，并从“其他推荐方案”改为“在某些情况下有用方案”。

2、其他推荐方案：纳武利尤单抗作为Child-Pugh A级患者的治疗选择被移除。

2017年9月，FDA根据I/II期CheckMate-040试验结果，加速批准PD-1抑制剂纳武利尤单抗用于索拉非尼经治的HCC患者，无论PD-L1状态如何。这也是肝癌领域首个获批的PD-1，开启了肝癌免疫治疗的先河。

该研究是一项多中心、开放标签、剂量递增及扩展研究。该研究纳入了262例伴或不伴HCV或HBV感染的晚期HCC患者，剂量递增期接受纳武利尤 0.1-3mg/Kg治疗，Q2w（ESC，n=48），扩展期接受纳武利尤 3mg/Kg治疗，Q2w（EXP，n=214），剂量递增期主要终点为安全性和耐受性，扩展期为ORR（Recist1.1标准评估）。

结果显示，所有患者的ORR为15%-20%，DCR为58%-64%。中位OS达到15.6个月。且无论是否有HBV/HCV感染，患者均可获益！

在获得加速审批后，后续纳武利尤单抗继续进行了一项III期临床研究——CheckMate-459，但遗憾的是，该研究未能达到其总体生存的主要终点。该研究旨在评估纳武利尤单抗与索拉非尼头对头比较一线治疗晚期HCC患者的疗效，主要研究终点OS未达到显著的统计学差异（16.4m vs 14.7m HR，0.85、95％CI，0.72-1.02），ORR分别为15%和7%，与CheckMate-040试验报告的客观缓解率数据一致。

单药治疗晚期肝癌受限

1、早期肝癌辅助治疗：纳武利尤单抗免疫单药已显疗效

NIVOLVE是一项II期前瞻性多中心单臂试验，旨在评估纳武利尤单抗作为HCC辅助治疗的有效性和安全性，并确定手术切除（SR）或射频消融（RFA）后预测患者复发的生物标志物。研究纳入53例肝癌患者，这些患者在SR或RFA后显示出完全缓解。

研究结果显示，1年RFSR和中位RFS分别为76.7%和26.0个月，接受SR和RFA之间无差异。探索性生物标志物分析结果显示，WNT/b-连环蛋白相关基因(APC, CTNNB1, TCF7L1, TCF7L2)拷贝数增加(CNGs)与较短的RFS相关(阳性:11.8个月vs阴性:未达到[NR];p=0.0003)。免疫组化显示PD-1阴性(p < 0.0001)、PD-L1联合阳性评分较低(p = 0.0113)、CD8+肿瘤浸润淋巴细胞(TILs)数量较低(p = 0.0130)、Foxp3+细胞阳性(p = 0.0076)与复发相关。使用纳武利尤单抗前ctDNA阳性患者(n = 10)的RFS往往比ctDNA阴性患者更短(26.2 vs NR)；TMB与RFS无相关性。在安全性方面，3~4级治疗相关不良反应发生率为18.9%，与免疫相关的AEs占25%。

可以看出，在NIVOLVE试验中，1年的RFSR和RFS分别为76.6%和26.0个月；安全性可耐受，没有观察到新的不良反应。WNT/b-catenin相关基因的CNG、WNT/b-catenin通路的激活、Foxp3+细胞的存在和CD8+TILs数量的减少可能预示SR或RFA患者纳武利尤单抗辅助治疗后的复发。

2、“O+Y”联合二线治疗晚期肝癌已纳入CSCO指南

“O+Y”已获批用于肝癌患者的二线治疗，并且获得2020 CSCO肝癌指南获Ⅲ级专家推荐（2A 类证据）。CheckMate-040的临床1/2期研究共纳入148例既往接受过索拉非尼治疗进展或不耐受的晚期肝癌患者，随机分配到A、B、C三组中：

A组（n=50）: O药1mg/kg + Y药3mg/kg，（O1+Y3）每3周一次，连续4个用药周期后续贯O药240mg，每2周一次；

B组（n=48）: O药3mg/kg + Y药1mg/kg，（O3+Y1）每3周一次，连续4个用药周期后续贯O药240mg，每2周一次；

C组（n=48）: O药3mg/kg + Y药1mg/kg，（O3+Y1）其中O药每2周一次、Y药每6周一次；

研究结果显示，整体患者的ORR为33%，其中CR（完全缓解）率为8%、PR(部分缓解)率为24%，无论PD-L1表达水平高低与否，均有看到获益者。各组的具体疗效如下：

A组：ORR为32%，CR为8%，PR为24%，OS为22.8个月；

B组：ORR为31%，CR为6%，PR为24%，OS为12.5个月；

C组：ORR为31%，CR为0%，PR为31%，OS为12.7个月。

3、多项研究开展中，纳武利尤单抗“收复”肝癌适应症有望！

纳武利尤单抗或纳武利尤单抗联合伊匹木单抗治疗伴有或不伴有慢性病毒性肝炎的晚期肝癌患者的I/II期、剂量递增、开放标签、非对比研究；纳武利尤单抗对比索拉非尼在未接受全身治疗的晚期肝癌患者中的随机、开放标签研究。

一项III期、随机、双盲的纳武利尤单抗辅助治疗与安慰剂对照研究，用于治疗性肝切除术或消融后高风险复发的肝癌患者（CheckMate-9DX研究）。

可以看出，虽然在FDA的肿瘤药物咨询委员会以5票对4票反对了纳武利尤单抗的继续加速批准的情况下，百时美施贵宝撤回了肝癌单药治疗晚期肝癌的适应症，但是纳武利尤单抗针对肝癌的研究并没有停止，无论是单药还是联合，早期辅助还是晚期系统治疗都有研究正在开展，期待纳武利尤单抗早日杀回肝癌领域！