在结直肠癌领域，今年ASCO最重磅的研究当属KEYNOTE-177了，这是一项MSI-H/dMMR转移性结直肠癌患者一线应用Pembro对比标准治疗的III期研究，它的成功将免疫治疗带入了MSI-H肠癌患者的一线治疗，在国内引起了广泛热议，将改变临床实践。而MSI-H患者获得闪耀成果的同时，MSS患者不免显得暗淡，占据绝大部分比例的MSS型肠癌患者该怎么办，这是每一位消化肿瘤医生面临的难题，今天我们就来谈一谈，2020ASCO，MSS型肠癌免疫治疗有哪些进展。Avelumab＋瑞戈非尼（Poster 4019）
早在去年ASCO公布的REGONIVO 研究就给MSS型肠癌带来了一些希望，这项1B期的研究结果显示，24例MSS型晚期结直肠癌患者，后线接受Nivolumab＋瑞戈非尼治疗，8例患者获得部分缓解，ORR33%，mPFS6.3个月。这与免疫治疗单药在MSS型肠癌中几乎没有疗效的情况是截然不同的，给了我们很大的信心，今年ASCO报道的REGOMUNE研究采用了同样的治疗策略，只是换了不同的免疫药物，Avelumab＋瑞戈非尼，这个组合结果如何呢？
总共入组了48例MSS型晚期结直肠癌患者，所有患者既往均接受了≥1线的系统治疗，进行瑞戈非尼＋Avelumab的联合治疗，主要终点是6个月的ORR。
很可惜的是这次得到的结果并没有REGONIVO研究那么理想，在43例可评估的患者中，有12例出现了肿瘤的退缩，占比28%，但并没有患者出现缓解，ORR为0%，这不免让人有些失望。在后续的分析中，发现TAMs（肿瘤相关巨噬细胞）和肿瘤细胞到CD8+T细胞的距离的综合评分，可以帮助找到最佳受益患者（mPFS: 5.3 vs 1.9m, P=0.037;OS: NR vs 5.3m, P=0.02），不过免疫＋瑞戈非尼这个组合离搞定MSS型肠癌，仍有很长一段距离。pembrolizumab＋比美替尼＋贝伐单抗（Poster 4031）
瑞戈非尼与免疫治疗协同作用的主要机制是源于其对VEGF的抑制带来的T细胞浸润增加，MEK基因位于RAS的下游，在肠癌中起着重要的调控作用，而抑制MEK同样也可以促进T细胞的浸润，那么同时抑制VEGF与 MEK是否能够有更好的疗效呢今年ASCO就报道了这样的一个组合，pembrolizumab＋比美替尼（MEK抑制剂）＋贝伐单抗（VEGF抑制剂），这是一项II期临床研究。
总共入组了21例MSS型晚期结直肠癌患者，所有患者都经过了多线的治疗，平均治疗线数为6，可以说是最难治的患者，很后线的治疗，主要终点是看安全性，次要终点是ORR和PFS。
ORR12%，DCR94%，mPFS6.4个月，94%的患者都达到了临床获益，这个结果还是挺振奋的，另外从安全性上来看，三药的组合不良反应可耐受，最常见的3-4级AE为皮疹、腹泻和高血压(分别为19%、14%和14%)。如此后线的治疗，如此难治的患者，临床疗效显著改善，又安全可控，不得不说，免疫＋MEKi＋VEGFi这个新组合在MSS型的肠癌中有很大的潜力。
pembrolizumab＋西妥昔单抗（Poster 4062）
RAS野生型晚期肠癌现在的标准治疗是抗EGFR＋化疗，西妥昔单抗是重要的抗EGFR靶向药，临床前数据显示，西妥昔单抗可增加肿瘤内部CD8+T淋巴细胞的密度。这就给西妥昔联合免疫治疗提供了理论基础，今年ASCO就报道了这样的一项Ib/II期研究，pembrolizumab＋西妥昔单抗用于RAS野生型的结直肠癌。
总共入组了44例晚期结直肠癌患者，治疗过程中留取肿瘤组织和外周血单个核细胞，来分析局部和外周免疫微环境，在经过免疫联合治疗后的变化。
肿瘤局部的免疫微环境检测发现，经过免疫联合西妥昔治疗4个周期后，瘤内的细胞毒性T淋巴细胞（CD3+CD8+）显著增加，这提示肿瘤局部聚集了大量的可以杀伤肿瘤的免疫细胞。
而在外周免疫微环境中发现细胞毒性T淋巴细胞（CD3+CD8+）是呈下降趋势的，并且伴随着PD1＋记忆性T细胞（CD8＋CD45RO＋PD1＋）显著下降，这可能是因为外周的免疫细胞向肿瘤局部迁移，而记忆性T细胞向效应性T细胞转化所致。另外外周血中CTLA＋辅助性T细胞（CD3CD4＋CDLA4＋）显著增加，这提示了联合上CTLA＋抑制剂可能会增强疗效。本研究的疗效数据还在分析之中，尚未出炉，但从对免疫微环境的改变来看，免疫＋西妥昔这一组合具有一定的潜力，并且基于本研究，另一项抗EGFR联合CTLA-4的研究也已经开启，相信未来会用到MSS型的肠癌中，期待会带来一些突破。nivolumab＋TAS-116（Poster 4044
TAS-116是新型的热休克蛋白90抑制剂，在体内和体外均能通过降低Tregs来加强抗肿瘤作用，在体内试验中发现其联合PD-1抑制剂可以显著提高抗肿瘤作用。基于此，研究者进行了nivolumab＋TAS-116联合治疗的探索，这是一项Ib期的临床研究。
共纳入了44例标准治疗失败的晚期实体瘤患者，其中29例为结直肠癌，绝大多数为MSS型。主要终点是剂量依赖性毒性和II期研究推荐剂量，次要终点是ORR、PFS、OS、DCR。
25例既往未经PD-1抑制剂治疗的MSS型结肠癌的ORR16%，mPFS3.2个月，从疗效上看可以接受，常见的3级及以上的治疗相关不良反应包括肌酐升高(5%)和血小板计数下降(7%)，安全性也可以耐受。这是MSS型肠癌的一个新的可能的免疫治疗组合，研究者还在进行一些生物标志物的分析希望能够富集有效患者，后续将进行更大样本量患者的验证，拭目以待。Pembrolizumab＋CCR5抑制剂（Poster 3010）
CCR5（C-C趋化因子受体5型）是细胞内β趋化因子的受体，既往研究发现抑制CCR5能导致巨噬细胞的再极化，从而激活抗病毒的程序，产生干扰素，活性氧并引导后续的肿瘤细胞的杀伤。当前的I期临床研究探索了联合CCR5抑制剂（调节固有免疫系统）和PD-1（调节适应性免疫系统）这样的联合方案在MSS型结直肠癌中的应用。
研究入组了20例MSS型的晚期结直肠癌患者，进行Pembrolizumab＋CCR5抑制剂（Maraviroc）治疗，主要终点是可行性评价，次要终点ORR、PFS、OS。
仅有1例患者出现了4级不良反应，其他的均为1-2级的不良反应，没有出现因为毒性而退出治疗，可行性评价没有问题。
从影像学应答上看，20例患者仅有1例PR，除1例不可评估外，按RECIST1.1标准，有18例出现了进展，很不如人意。
从生存上看，mPFS仅有9周，mOS尚可，达到了9个月，对于本研究入组的多线治疗的MMS型晚期患者来说，超过了预期。总体来说，Pembrolizumab＋CCR5抑制剂的联合，安全性没问题，但疗效一般，不过也算是给MSS型肠癌又带来了一个新的思路，期待进一步研究的数据。谈到这里，我们简单小节一下，前面的五项研究都是MSS型晚期肠癌后线治疗的新探索，大多数患者都是多线治疗失败，基于治疗方案主要分为两类，一类是已经获批的靶向药物联合免疫，另一类则是基于能改善免疫微环境的原理的新药的联合。我们可以看到，这些方案安全性都是okay的，疗效上虽不能让人惊艳，也是超过了既往标准治疗的预期，特别是其中的pembrolizumab＋比美替尼＋贝伐单抗的三药组合，DCR率94%，mPFS达到了6.4个月。我们可以说MSS型肠癌的后线治疗不再是一片空白，有很多想象的空间。
谈完了后线治疗，我们来看一线治疗，虽然比不上MSI-H肠癌今年在一线治疗上的大放异彩，MSS型肠癌在一线上也是有了一些突破。Durvalumab＋CTLA-4＋FOLFOX（Oral3006）
抗PD-1/PD-L1＋CTLA-4的双免疫联合对MSS肠癌有一定疗效，同时在一些临床前的模型中发现，奥沙利铂可以增加免疫原性的细胞死亡，5-FU可以减少抑制性的骨髓来源细胞，因此基于奥沙利铂与5-FU的FOLFOX化疗也被认为与抗PD-1有协同作用。基于这样的研究背景，Durvalumab＋CTLA-4＋FOLFOX的组合向MSS型肠癌的一线治疗发起了冲击。
这是一项IB/II期临床研究，共入组了57例MSS型、RAS突变型、未经治疗的晚期结直肠癌患者，其中16例患者完成了1年的随访，纳入了本次的中期分析。
16例患者，从影像学应答来看，5例CR，5例PR，仅有2例患者出现进展，ORR62.5%，DCR87.5%。从生存上看，半年PFS率62.5%，1年PFS率50%，这与KEYNOTE-177，MSI-H一线免疫治疗的1年PFS率55%相比，也基本差不了多少。
从安全性上看，不良事件的情况与既往FOLFOX和免疫治疗基本类似，3-5级不良反应主要是化疗相关的，包括乏力、白细胞减少、高血压、胆汁淤积，整体上这个组合还是比较安全可行的。这是MSS型肠癌一线治疗的一次有力的探索，极高的响应率，较好的生存获益，可接受的安全性，当然目前仅是16例患者的中期分析，期待他们后续的结果，相信会给MSS型肠癌的一线治疗带来新的可能。
免疫治疗的发展之路告诉我们，在肿瘤发展的较早期阶段，免疫系统还比较完备，此时应用免疫治疗，会给患者带来更高的获益，这也是为什么在多个癌种中，免疫治疗都已经走进围手术期中去探索。早在2018年的ESMO上，肠癌的新辅助免疫的重磅研究NICHE就做了初步的报道，MSI-H型肠癌做了新辅助免疫双药后100%的患者出现了主要的病理学缓解，而MSS型患者却无一例外的无效。MSS型的患者在围手术期是不是真的就完全没有希望呢，我们来看下面的两项研究。Pembrolizumab＋SBRT（Poster 4046）
放疗可以诱导免疫原性的肿瘤细胞死亡，从而增加抗原释放和促进免疫细胞的浸润，这是放疗与免疫有着联合使用的基础，在去年的ASCO上放化疗＋免疫这个组合在多个癌种的新辅助中都斩获了不错的数据。本研究探索的是在可切除肝部寡转移的MSS型结直肠癌，应用Pembrolizumab联合立体定向放疗，是不是能够减少复发。
共入组了15例MSS型晚期结直肠癌，所有患者均为可手术切除的寡肝转移，先进行立体定向放疗，之后进行1个周期的Pembrolizumab，再接受手术，术后继续2-9个周期的Pembrolizumab。主要终点是安全性和1年的RFS率。数据截止时共有9例患者完成了SBRT、新辅助免疫和手术治疗，没有发生3-4级的免疫相关不良反应。在所有意向治疗患者中，1年的RFS率为70%，肝切除术未达到根治、转移灶个数增加、BRAF突变的患者更倾向于早期复发。
本研究还发现了一个既往很少关注到的标志物，Versican（VCAN），它是肿瘤基质中的一种发挥免疫调节作用的蛋白多糖，水解后可释放免疫刺激性片段 versikine，versikine较多时则称为VPP（VCAN proteolytic predominant），versikine较少时则称为VPW（VCANproteolytic weak）。VCAN与免疫排除相关，当VCAN发生蛋白水解则能够增加CD8 T细胞的浸润。根据VCAN的高低和VCAN蛋白水解的状态可以很好的区分出RFS高和低的不同的患者，VCAN low或者VCAN蛋白水解程度高时，RFS显著更高。SBRT联合Pembrolizumab之后再做根治性手术，是晚期MSS型寡肝转移肠癌的有效的治疗手段，安全性良好可耐受，相信未来在这类患者的围手术期中会起到重要的作用。
Nivolumab＋放化疗（Poster 4100、4073）
前面讲的是晚期肠癌的围手术期，可能还不是免疫用在早期的典型，那么VOLTAGE研究则当时无愧是MSS型肠癌新辅助免疫的重要探索了，在去年的ASCO上已经报道了初步数据，28%的pCR率，经过PD-L1和免疫微环境的指标筛选后，pCR率最高达到了83%，让人印象深刻。今年ASCO再次报道了VOLTAGE研究的数据，并做了生物标志物的细致分析，给免疫治疗在肠癌新辅助中的应用，带来了可能的模式和优化的方向。
研究入组了可切除的原发性直肠癌42例，其中MSS型37例，所有患者先接受术前的放化疗，接着接受Nivolumab单药治疗，5个周期后接受根治性手术切除。主要终点是术后病理的pCR率。
我们主要来看MSS型的患者亚组，37例患者，pCR率30%，虽然说放化疗本身可能有比较大的贡献，但结果是令人满意的。
在应用生物标志物分析时发现，PD-L1≥1%的患者，pCR率能够提升到60%。
除了PD-L1之外，另一比较被推崇的指标就是免疫微环境的淋巴细胞，研究者分析了治疗前的浸润淋巴细胞，发现CD8/eTreg≥2.3，pCR能达到78%。
而把PD-L1表达和CD8/ eTreg比值联合起来，则是pCR的更好的预测因子，两者都是有利的情况下，pCR率达到了100%。免疫治疗从诞生之初，就不断地从后线到前线，开疆拓土，如今新辅助也走进了大家的视野，得到了很高的重视，对于MSS型肠癌，VOLTAGE研究证明了新辅助免疫在其中的价值，相信未来MSS型肠癌在早期时也可以从免疫治疗中获益。
MSS型肠癌占据着肠癌中的绝大部分，是在免疫治疗时代的老大难，研究者们一直在探索适合的治疗策略，虽然较MSI-H肠癌显得暗淡，但从今年ASCO报道的以上8项研究看，MSS型肠癌是大有可为的。从后线治疗的各类靶向药物联合免疫，到一线治疗的双免＋化疗，再到围手术期放疗与免疫的联合，多种治疗模式在MSS型肠癌的不同阶段都获得了不错的疗效，同时再加上生物标志物的探索，进一步富集了免疫获益的人群。无论是这些新的治疗模式，还是生物标志物，我们可以看到都是基于对免疫微环境的认识与改造，未来一方面期待新的临床研究不断的开展，另一方面也需要免疫相关的基础研究的进步，在这两者相辅相成下，相信MSS型肠癌的免疫治疗时代一定会到来。1. SophieCousin, et al. ASCO 2020. Poster Discussion Session, Abstract 4019.2. Christopher Hanyoung Lieu, et al. ASCO2020. PosterSession, Abstract 4031.3. Patrick M Boland, et al. ASCO 2020. Poster Session, Abstract 4062.4. Akihito Kawazoe, et al. ASCO 2020. Poster Session, Abstract 4044.5. GeorgMartin Haag, et al. ASCO 2020. Poster Discussion Session, Abstract 3010.6. FrançoisGhiringhelli, et al. ASCO 2020. Oral Abstract Session, Abstract 3006.7. Dustin A. Deming, et al. ASCO 2020. Poster Session, Abstract 4046.8. Satoshi Yuki, et al. ASCO 2020. Poster Session, Abstract 4100.9. Koji Inamori, et al. ASCO 2020. Poster Session, Abstract 4073 版权声明：本网站所有注明来源“医微客”的文字、图片和音视频资料，版权均属于医微客所有，非经授权，任何媒体、网站或个人不得转载，授权转载时须注明来源：”医微客”。本网所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，转载仅作观点分享，版权归原作者所有。不希望被转载的媒体或个人可与我们联系，我们将立即进行删除处理。 本站拥有对此声明的最终解释权。
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