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特瑞普利单抗治疗晚期非小细胞肺癌的安全性、抗肿瘤作用和药代动力学的I期临床研究

NO.2

2021-10-19 来源 : VIP说

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中国医学科学院肿瘤医院王洁教授和吕宁教授的团队于2020年10月5日在《JAMA Network Open》发表了PD-1抑制剂特瑞普利单抗治疗至少3线以后晚期非小细胞肺癌的安全性，抗肿瘤作疗效和药代动力学的I期临床研究 (NCT03301688 ) 结果。下面我们一起解读一下该临床研究的结果。

《JAMANetwork Open》是《JAMA》下属子刊，是一个通用医学期刊，影响因子5.032。

研究背景

非小细胞肺癌(NSCLC ) 是全球癌症相关死亡的主要原因。免疫检查点抑制剂 (ICls ) ，例如PD-1 和 PD-L1 单克隆抗体，已在晚期NSCLC患者 (尤其是驱动基因阴性的患者 ) 中显示出较大生存获益。越来越多的证据支持抗PD-1 / PD-L1单抗单药或联合化疗一线或者挽救性的治疗晚期NSCLC患者。

目前已有很多研究证实了PD-L1表达与ICls的疗效之间存在正相关，因此PD-L1表达检测对指导ICIs临床应用和推进药物和伴随诊断的共同发展更为重要。到目前为止，几乎所有美国食品药物管理局（FDA）批准的抗PD-1/PD-L1药物都有对应的应用于临床的PD-L1免疫组化(IHC)检测。

例如， Pembrolizumab使用22C3抗体(Dako)对NSCLC患者的PD-L1表达水平进行评估; 而Nivolumab使用 28-8(Dako); Atezolizumab使用SP142 (Ventana Medical Systems)；Durvalumab使用SP263 (Ventana Medical Systems)。

JS311是一种主要在细胞膜和细胞质染色的新型PD-L1免疫组化检测试剂，是专为指导特瑞普利单抗的应用而开发。目前尚不清楚JS311和其他商品化的PD-L1免疫组化检测试剂相比，是否可以区分特瑞普利单抗的有效性。

该研究的目的是评估特瑞普利单抗在两种生产工艺和规模(200 L vs 500 L)下的药代动力学，探讨特瑞普利单抗在晚期NSCLC患者中的安全性和抗肿瘤活性。并在280例NSCLC患者的肿瘤样本中验证JS311的实用性以及与临床常用的其它3种免疫组化抗体 (22C3， 28-8和SP263 ) 的对比。

研究方法

该研究采用单中心、开放标签、平行对照的I期临床研究。

纳入经组织学确认标准治疗后复发或标准治疗不可耐受的IV期 NSCLC患者（年龄18-75岁，ECOG评分0或1分），依次分为两组，分别接受200L（组A）或500L（组B）工艺下生产的特瑞普利单抗的治疗（固定药物使用剂量为3 mg/kg，静脉输注）。

本研究分为单次给药阶段和多次连续给药阶段。每个受试者首先进行单次给药28天内的安全性和人体药代动力学（PK）研究。如果受试者在单次给药后没有发生根据研究者评估的有临床意义的不良事件且可能从继续的治疗中获益，该受试者可以在知情同意后进入多次连续给药阶段（每2周一次，直至患者出现肿瘤进展或者不可耐受的毒副作用、患者自愿退出研究或者研究者认为目前情况不适合继续治疗等，根据RECIST 1.1评估标准，每8周进行CT和MRI评估特瑞普利单抗的抗肿瘤活性。）

此外，经10%福尔马林固定，石蜡包埋的280例NSCLC患者活检标本 (肺腺癌168例，肺鳞癌128例 )，分别使用2203（Dako），28-8（Abcam），SP263（Ventana）和JS311 （君实）进行PD-L1表达分析，并通过细胞膜肿瘤比例评分（TPS）进行评分。

由2名盲态的独立病理学家评估IHC结果，并在A549、H157、GLC82、H1299和PC9细胞系中进行间接免疫荧光染色和流式细胞术分析，进一步比较上述四种抗体的可比性。

研究结果

2017年9月21日～2018年6月5日，研究共招募41例 (男性29 例，女性12 例，中位年龄为59岁 ) 晚期NSCLC患者，20例患者接受了工艺变更前200 L (A组) 和21例患者接受了工艺变更后500L (B组) 生产的特瑞普利单抗的治疗，两组之间患者的基线临床病理特征相似。该研究结果提示：

工艺变更前后特瑞普利单抗在晚期NSCLC患者体内药代动力学相似

共有35例患者完成药代动力学分析。接受1个剂量后，A组和B组从0时到最后一个可测定浓度的采集时间t的血药浓度-时间曲线下面积（AUC0-t）平均值 ( SD ) 分别为12465.28（4128.17） h·ug / mL和12 331.42（2472.58）h·ug / mL，两组之间没有统计学差异 (P = .91 )（见eFigure 2.），提示工艺变更前后特瑞普利单抗在患者体内循环药物总量相似。

两组之间的大多数药代动力学参数 (峰浓度（Cmax），达峰时间（Tmax），半衰期（t1/2）等 ) 相似，提示工艺变更前后特瑞普利单抗在患者体内药物吸收速度和清除速度相似（见eTable2.）。并且与A组相比，B组的相对生物利用度为98.9％，提示工艺变更前后特瑞普利单抗在患者体内生物等效。

特瑞普利单抗治疗晚期NSCLC患者安全性可控

工艺变更前后特瑞普利单抗治疗晚期NSCLC患者的治疗相关不良事件（TRAE）谱和发生率相似，最常见的TRAE是皮疹（14.6%），淀粉酶水平升高（12. 2%）和天冬氨酸转氨酶水平升高（12. 2%）（见Table）。

B组中1例患者发生3-4级TRAE。A组中3例（15.0%）和B组中5例（23.8%）患者发生严重不良事件（SAE），除2例间质性肺病的患者外，大多数与治疗可能无关，无治疗相关的死亡，提示特瑞普利单抗治疗晚期NSCLC患者的安全性可控。

特瑞普利单抗对晚期NSCLC患者初步显示出抗肿瘤活性

数据截尾时，有28例患者（A组 16例 [57.1%]，B组 12例 [42.9%]）至少进行了一次治疗后评估，纳入应答和生存分析。中位随访时间为14.9个月。

中位无进展生存期（mPFS）为2.8m（95%CI 2.7-4.6m）（见图2A），中位总生存期（mOS）为13.8m（95%CI 10.0-NR）（见图2B），提示特瑞普利单抗对晚期NSCLC患者初步显示出抗肿瘤活性。

工艺变更前后（A组 vs B组）的其他临床结局都非常相似，但观察到B组的ORR高于A组的ORR，这两组间的差异可能归因于相对有限的样本量和单臂设计。

JS311检测PD-L1高表达的患者接受特瑞普利单抗治疗后获益更明显

可分析疗效的28例患者中，用JS311检测出23例（82.1%）患者表达PD-L1，有3例（13.0%）患者为PD-L1高表达 (TPS ≥50% )， 2例（8.7%）为中表达 (TPS 1-49% ) ，18例（78.3%）为低表达 (TPS＜1% ) 。

分析显示，PD-L1高表达患者的ORR和DCR较PD-L1中表达和低表达的患者有获益的趋势 (ORR：33.3% vs 0% vs 5.6%， p=0.26 ；DCR：66.7%vs 0% vs 27.8%， p=0.28)，且PD-L1高表达患者的mPFS较PD-L1中表达和低表达的患者显著延长 (11.2m vs 2.3m vs 2.8m， p=0.05 ) 。

JS311可作为临床评估NSCLC患者 PD-L1表达的替代选择

使用22C3，28-8，SP262和JS311抗体检测280例晚期NSCLC患者PD-L1 表达。研究表明：1% TPS 界值评估， 22C3， 28-8， SP262和JS311的阳性率分别为48.2%， 46.6%， 48.0% 和 38.4%；50% TPS界值评估， 22C3， 28-8， SP262和JS311的阳性率分别是13.7%， 13.4%，11.8% 和 13.4%。

根据PD-L1染色3等级评分 (TPS <1%、1%-49%和 ≥50% )，22C3，28-8，SP262和JS311对所有患者，1% TPS界值和50%TPS界值的一致性无显著性差异（见eTable 6），说明 JS311和临床常用的22C3， 28-8，SP262抗体的高度一致性，提示JS311可作为临床评估NSCLC PD-L1表达的替代选择。

通过肺癌细胞系的间接免疫荧光染色和流式细胞仪也进一步证实了JS311和22C3，28-8，SP262抗体检测PD-L1表达的一致性（eFigure 5，eFigure 6）。

研究结论

这项I期研究结果提示，

工艺变更前后特瑞普利单抗在晚期NSCLC患者体内的药代动力学相似，
特瑞普利单抗对既往接受至少3线治疗的晚期NSCLC患者具有令人鼓舞的抗肿瘤活性和可控的安全性。
通过新型PD-L1抗体JS311评估PD-L1表达，TPS≥50%的患者具有良好的长期生存和持久应答。
JS311与22C3，28-8，SP262 对PD-L1IHC检测的一致性较高，为临床病理学分析提供替代选择。

参考文献

1. Wang ZJ, et al. Safety, Antitumor Activity, andPharmacokinetics of Toripalimab, a Programmed Cell Death 1 Inhibitor, inPatients With Advanced Non-Small Cell Lung Cancer: A Phase 1 Trial. JAMA NetwOpen. 2020 Oct 1;3 (10 ) :e2013770.