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免疫疗法用于新辅助治疗局部肾细胞癌患者的可行性

NO.3

2021-10-25 来源 : VIP说

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虽然肾细胞癌(RCC)的标准治疗方法不包括新辅助全身治疗，但理论上在肾切除术之前加入新辅助治疗有诸多好处：

1）癌细胞的减少允许了之前不适合手术的患者进行部分肾切除术或消融术，而肿瘤的分期降低也提高了之前患有局部晚期，无法切除的肾癌患者的手术可切除性。

2）早期的全身系统性治疗还可以减少微转移疾病的可能性并降低复发率。

3）对由于各种其他因素，如高血压，恶性心率失常，血液疾病等导致手术推迟的患者来说，新辅助治疗还起到了控制和治疗肿瘤的作用，为择期手术和综合治疗创造条件。

目前已有不少的临床研究证实了VEGF酪氨酸激酶（TKI）用于新辅助治疗肾癌的可行性以及诱导原发肿瘤缩小的能力。例如阿昔替尼用于新辅助治疗24例局部晚期非转移性透明细胞肾癌（nmccRCC)患者的II期临床数据（NCT01263769）显示，原发性肿瘤的中位减少量达28％；有46％的患者达到RECIST标准的肿瘤部分缓解¹。

又例如Zhang等人评估了北京协和医院18例用索拉菲尼作为新辅助治疗并成功进行手术的高风险RCC患者的临床数据，发现其疾病控制率（DCR）达94.4%之高，其中4例(22.2%)为部分缓解（PR），13例(72.2%)为疾病无进展（SD)。

18位患者在新辅助治疗后肿瘤大小由平均的7.8cm降至6.2cm²。因此TKI作为新辅助用药可以有效的降低肿瘤分期，但是对于延长伴肿瘤血栓的肾癌患者的无复发存活期和总生存期的效果还有待考证³。

而随着免疫检查点抑制剂作为转移性肾细胞癌（mRCC)的一线治疗策略的成功，人们也逐渐开始关心新辅助免疫治疗肾癌的可行性。目前也开展了许多针对局部RCC患者的新辅助免疫疗法的临床试验。包括评估免疫单药，双免疫，以及免疫联合靶向新辅助治疗非转移性肾癌患者（nmRCC）的安全性和有效性。

▼ Table1：目前在研新辅助免疫治疗局部RCC的临床研究汇总

免疫单药新辅助治疗

在12月初举办的第21届泌尿外科肿瘤学会（SUO）上，1期临床试验NCT02575222发表了纳武利尤单抗（O药）单药用于新辅助治疗的临床数据。这项研究是一项前瞻性开放标签单臂试验，评估了可切除的非转移性高危RCC患者术前使用O药的安全性和耐受性。

入组标准为计划进行部分或根治性肾切除术，处在T2-T4a分期，伴或不伴有淋巴结转移，ECOG评分在0或1，并且有足够的脏器和骨髓功能的患者。该研究的主要研究终点是符合CTCAE v4.0标准的安全性评估，次要研究终点包括符合RECIST和免疫相关RECIST标准的肿瘤客观缓解率（ORR），生活质量，无转移生存期和总生存期（OS）。

14位患者接受了为期6星期的O药单药治疗，并在完成用药的7天后进行了手术。其中11.8％的患者报告了3级不良事件（AE），并未发生4级或5级AE。有82.4％的患者发生了任何级别的AE，其中58.8％的不良事件有可能由输注纳武利尤单抗引起。

最常见的不良事件为疲劳（41.2％），瘙痒（29.4％）和皮疹（29.4％），但严重程度均为1级。所有患者未发生手术延迟，也没有观察到Clavien 3级或以上的术后并发症。根据24.7个月的随访报道，2年无转移生存率为85.1％，总生存率为100％。

虽然从基线治疗到用药后并未观察到肿瘤总体缩小差异，但根据影响学显示，1例患者达到免疫相关的病理缓解，其余患者达到疾病稳定3。

数据表明，尽管短期O药疗程对缩小肿瘤体积影响甚微，但仍有一部分患者对治疗产生免疫反应。并且在手术12个月后，患者报告生活质量均有所改善。

目前在开展的PROSPER RCC 3期临床研究对比了O药新辅助用药与接受肾切除术的RCC患者的观察结果，用来评估围手术期最大化肿瘤免疫应答的免疫疗法。

▼ Figure1：PROSPER RCC治疗方案

相比于直接接受肾切除术的RCC患者，接受O药的患者提高了13%的无复发生存率（RFS）（主要研究终点），5年OS也从78.7%提升到87.3%；HR 0.77.(次要研究终点）4。因此PD-1抑制剂新辅助治疗对延长患者RFS以及OS都显著有效。

免疫联合免疫新辅助治疗

NCT02762006是一项评估围手术期局部或局部晚期nmRCC患者使用度伐利尤单抗（I药）+/-Tremelimumab新辅助+辅助疗法安全性的单臂开放标签Ib期临床研究。该试验纳入了29例影响学评估证实局部高危，肿瘤分期为T2b-4，伴或不伴有N1淋巴结转移，nmRCC患者。

报道显示，从治疗到发生3级以上免疫相关不良反应（irAE）或需要皮质类固醇的治疗的任何级别 irAE的中位时间为99天（范围32-207）。未发生与治疗相关的肾切除手术延迟或手术并发症。尽管未达到方案定义的最大耐药剂量（MTD），但由于irAE发生率高于预期，该研究现已被暂停。

▼ Table2：不同用药组免疫相关不良事件发生数。

（D为I药1500mg，Gr为等级，T为Tremelimumab 75mg）

I药作为局部晚期RCC围手术期的新辅助治疗较为安全，联合Tremelimumab后发生了更高的毒副作用5。

免疫联合靶向新辅助治疗

目前，免疫联合靶向作为新辅助治疗的临床研究尚在招募中，尽管没有相关的临床结果，但从NCT02210117，一项评估O药单药，联合贝伐珠单抗，或联合伊匹木单抗治疗可以进行细胞减少性肾切除术，转移灶切除术或治疗后活检的mRCC患者有效性的随机开放标签临床研究数据显示，在接受细胞减少性肾切除术的患者组中，O药联合贝伐珠单抗的客观缓解率为88%，中位无进展生存期为7.6个月（范围5.7至10.3个月），一年OS为94%。在中位随访时间为24.6个月的情况下，中位OS未达到6。因此免疫联合靶向作为新辅助治疗的前景是十分可观的。

▼ Figure 2:NCT02210117治疗方案

未来免疫疗法用于新辅助治疗肾癌的道路还很长，新辅助试验的研究终点应对肿瘤缩小度，手术可行性，长期无病生存期和总生存期获益进行评估，探索生物标志物用以了解肿瘤缓解的影响因素。尽管目前还没有临床试验对辅助和新辅助治疗进行头对头评估，但是免疫治疗作为新辅助用药的技术应用还是一片非常具有发展潜力的蓝海。

参考文献

1. Karam JA, et al.Phase 2 trial of neoadjuvant axitinib in patients with locally advanced nonmetastatic clear cell renal cellcarcinoma. Eur Urol. 2014 Nov;66(5):874-80.

2. Zhang Y, Li Y, Deng J,Ji Z, Yu H, et al. (2015) Sorafenib Neoadjuvant Therapy in the Treatment of High Risk Renal CellCarcinoma. PLOS ONE 10(2): e0115896.

3. Cai W, Huang J,Yuan Y, Hu X, Li M, Kong W, Zhang J, Guo J, Chen Y, Huang Y: Sunitinib or Sorafenib as Neoadjuvant Therapy May notImprove the Survival Outcomes of Renal Cell Carcinomawith Tumor Thrombus. Urol Int 2018;101:391-399.

4. Patel HD, GorinMA, Rowe SP, et al. Neoadjuvant nivolumab in patients with high-risk non-metastatic renal cell carcinoma.Presented at: 2020 SUO Annual Meeting; December 2-5, 2020; Virtual. Abstract 92.

5. Ornstein M, et. al.,A phase Ib trial of neoadjuvant/adjuvant durvalumab +/- tremelimumab in locally advanced renal cell carcinoma (RCC).J ClinOncol 38: 2020 (suppl; abstr 5021).

6. Gao J,Karam J, Tannir N, et.al.,A pilot randomized study evaluating nivolumab (nivo)or nivo + bevacizumab (bev) or nivo + ipilimumab(ipi) in patients with metastatic renal cell carcinoma (MRCC) eligible for cytoreductive nephrectomy, metastasectomy or post-treatment biopsy (Bx).J Clin Oncol 37:2019 (suppl; abstr 4501).