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多系统免疫相关不良反应预示NSCLC患者能从抗PD-1免疫治疗获得更好的生存获益？

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2021-10-25 来源 : VIP说

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抗PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂已经改变了NSCLC的临床实践，为患者带来了长期生存的获益。在关注免疫治疗疗效的同时，临床医生和患者已更加地关注免疫相关不良反应（irAE）。

既往研究发现，接受免疫检查点抑制剂(ICIs)出现不良反应的患者疗效更好。但更多的是阐明单个irAEs与疗效的关系。而发生涉及多器官系统irAEs（多系统irAEs）与疗效之间是否有相关性呢？近期，JAMA Oncology杂志发表的一项研究回答了这一问题。

该研究为一项多中心回顾性队列研究，纳入了623例自2007年1月至2019年1月，世界范围内5个科研机构中心接受抗PD-1/PD-L1 ICIs单药治疗或联合治疗的III/IV期NSCLC患者。多系统irAEs定义为涉及多于1个器官系统的irAEs。

PFS和OS用Kaplan-Meier方法估计。通过多变量模型评估irAE各组间PFS和OS的差异。通过多变量逻辑回归，以优势比（odds ratios）评估多系统irAE的风险。

发生多系统irAEs的患者特征

按照irAEs发生和队列分层的623例NSCLC（375例男性，248例女性）患者的临床特征如下表所示。所有患者中，148例（24%）发生1个irAE，58例（9%）发生多系统irAEs。

发生系统irAEs的患者更可能有好的ECOG体能状态评分（ECOG PS，0/1；无irAEs vs 单一irAE vs 多系统irAEs发生比例为：82% vs 86% vs 95%; p=0.03），更多的为IV期患者（88% vs 97% vs 98%, p＜0.001），曾经吸烟者(82% vs 83% vs 86%, p<0.001)，接受过抗CTLA-4联合ICIs治疗(4% vs 2% vs 9%, p=0.01)和持续的疾病控制（CR+PR+SD，28% vs 51% vs 74%; p＜0.001）。

中位ICI治疗持续时间在多系统irAEs患者中更长（中位时间：10.1周 vs 17.1周 vs 27.9周, p＜0.001）。

多系统irAEs图谱

接受抗PD-1/PD-L1单药治疗最常见的irAEs是肺炎（n=64,12%）,甲状腺炎（n=53,10%）和皮炎（n=47,9%）。大部分多系统irAEs的患者有2个 irAEs（n = 40, 78%），其中最常见的第一个irAEs是甲状腺炎(n = 22, 38%)和皮炎(n = 13, 22%)。

最常见的多系统irAE 模式是肺炎甲状腺炎（n = 7, 14%），肝炎甲状腺炎（n = 5, 10%），皮炎肺炎(n = 5, 10%)和皮炎甲状腺炎（n = 4, 8%）。在接受ICI联合治疗的患者中最常见的irAEs是肺炎(n = 9, 9%)，腹泻/肠炎(n = 5,5%)和皮炎(n = 4,4%)。

多系统irAEs的开始时间和风险因素

在199名有完整发病时间数据的irAE患者中，从ICI治疗开始到第一个irAE发生的中位时间是1.6个月(range, 0-36.7 months)，到第二个irAEs的时间是3.25个月(range, 0-20 months)。所有的多系统irAEs都是连续发生的。

在单个irAE和多系统irAEs患者中，第一次irAE发生时间没有差异(中位, 1.6 个月vs 1.8 个月; p=0.51)。有利的ECOG 体能状态评分(ECOG PS, 0/1 vs 2; adjusted odds ratio [aOR];0.27; p=0.04)和更长的ICI持续时间(aOR, 1.02;p<0.001)是多系统irAEs发生的独立的风险因素。

多系统irAEs患者具有显著的PFS和OS获益

多系统irAEs vs 单个irAE vs 0个irAEs组的中位PFS分别为10.9个月，5.1个月和2.8个月 (p<0.001)（如下A图所示）。1年的PFS率分别为44%，28%，16%。在多变量分析模型中，与无irAEs的患者相比，有1个irAE和多系统irAEs的患者具有逐步改善的PFS (adjusted hazard ratios [aHRs], 0.68 and 0.39,respectively, both p<0.001)。

在OS方面，与无irAE和1个irAE的患者相比，发生多系统irAEs的患者有最好的OS（如下B图所示）。中位OS分别为多系统vs 1个irAE vs 0个irAE：21.8个月 vs 12.3个月 vs 8.7个月。多系统irAEs vs 0个irAEs的aHR为0.57，p=0.005。1个irAEs vs 0个irAEs的aHR为0.86，p=0.26。在irAE数量和PFS (HR,0.67;p＜0.001)和OS ( HR,0.79;p=0.003 )之间有显著的阳性相关性。

这项多中心队列研究的结果显示，接受ICI单药治疗的NSCLC患者可能会发生多系统irAEs，包括肺炎甲状腺炎，肝炎甲状腺炎，皮炎肺炎，皮炎甲状腺炎，而这些多系统irAEs的发生可能与患者生存的改善相关。

参考文献

1. Shankar B,Zhang J, Naqash AR, et al. Multisystem Immune-Related Adverse Events AssociatedWith Immune Checkpoint Inhibitors for Treatment of Non-Small Cell Lung Cancer.JAMA Oncol. 2020;6(12):1952-1956. doi:10.1001/jamaoncol.2020.5012.

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