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甲状腺功能障碍和抗甲状腺抗体或可预测癌症患者抗PD -1免疫治疗的反应

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2021-10-25 来源 : VIP说

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随着近几年免疫检查点抑制剂(ICIs)的出现，大大改变了多种肿瘤的治疗方式。虽然这些治疗显著提高了各种转移性恶性肿瘤的生存率，但不可避免的会引起许多免疫相关的不良事件的发生。

在抗PD -1免疫治疗过程中，甲状腺毒性是最常见的免疫相关不良事件，发生率在5-15%。从临床表现上来看，大多数情况下表现为一种短暂的甲状腺功能亢进，随后是甲状腺功能减退，因此类似于经典的甲状腺炎的病程，但它的确切病因尚不清楚。

既往研究表明，抗PD - 1治疗期间的甲状腺毒性可能与提高总生存(OS)有关，但这些研究限于样本规模小，仅纳入非小细胞肺癌(NSCLC)患者，且对无进展生存(PFS)的影响不一致。虽然在免疫治疗之前的甲状腺自身免疫，抗甲状腺抗体(ATAbs)的存在与免疫治疗期间甲状腺毒性的发展有关，但基线时的ATAb状态与生存改善没有关系。

那么，抗PD - 1治疗期间甲状腺毒性的发生和甲状腺抗体状态是否可能预测抗PD - 1治疗患者的治疗结果呢？一直备受关注。

最近在Thyroid（IF 7.786）发表的一项前瞻性队列研究 “Overt thyroid dysfunction and anti‐thyroid antibodies predict response to anti‐PD‐1 immunotherapy in cancer patients”对不同癌症类型的患者进行了调查研究，旨在阐明抗PD -1治疗的癌症患者的甲状腺功能障碍、抗甲状腺抗体ATAbs与生存之间的关系。

研究方法与过程

该研究共纳入168名接受nivolumab或pembrolizumab治疗的非小细胞肺癌、肾细胞癌和转移性黑色素瘤患者。

每次注射抗PD-1前测定促甲状腺素和游离T4 (fT4)水平。治疗开始后和治疗两个月后测定ATAb(抗甲状腺过氧化物酶[TPO]和抗甲状腺球蛋白[Tg])水平。虽然绝大多数患者检测了甲状腺抗体水平，只有少数患者在使用常规阈值标准时抗体呈阳性。

为了研究可检测到的单抗抗体的结果，使用的阈值是预先设定在研究样本基线的中位浓度。根据RECIST v1.1对肿瘤进展进行分类。

▼ 168例患者的基线特征

研究结果

纳入研究的168患者,的中位随访时间为14.9个月(IQR:9.2-18.4)。在研究期间，34例患者(20%)出现亚临床甲状腺功能障碍，20例患者(12%)出现明显甲状腺功能障碍。27例(16%)患者既往有甲状腺功能障碍病史，其中甲状腺功能亢进9例，甲状腺功能减退18例。

其中22例患者只有亚临床甲状腺疾病。80例(48%)患者在研究期间未出现甲状腺功能障碍。有7例(4%)患者由于TSH（促甲状腺激素）值缺失而无法确定甲状腺功能障碍。所有类型甲状腺功能障碍的中位发生时间为2.8 (IQR: 1.3-4.2)个月，而明显甲状腺功能障碍的中位发生时间为2.1(IQR: 1.2-3.7)个月。

有甲状腺功能障碍与没有甲状腺功能障碍的患者在年龄、性别、肿瘤类型、药品管理上并无显著差异。患者高于中位数ATAb水平基线(p = 0.374)或治疗期间获得高于平均ATAb水平(p = 0.349)与低于基线ATAb中位数水平相比并无显著差异。

▼ 按甲状腺毒性分组的患者特征

在治疗期间获得明显甲状腺功能障碍的患者，其总生存(OS)显著提高(HR = 0.18置信区间[CI: 0.04-0.76];p = 0.020，无进展生存(PFS) (HR =0.39 [0.15-0.998]; 亚临床甲状腺功能障碍或既往存在甲状腺功能障碍患者的OS (HR=1.54 [0.79 2.98]， p=0.201)和PFS HR=0.99 [0.52 1.91]， p=0.998)差异无统计学意义(OS: HR=0.92 [0.44 1.90]， p=0.816;与无甲状腺功能障碍的患者相比，PFS: HR=0.71 [0.40 1.26]， p=0.243。

即使在排除使用糖皮质激素治疗的影响，患者的PFS仍然显著(p=0.020)，OS也有有显著性趋势(p=0.078)。

▼ 患者甲状腺毒性与生存的相关性

▼ 患者抗甲状腺抗体与生存的相关性

在这个队列中，NSCLC和RCC患者主要使用nivolumab治疗，而转移性黑色素瘤患者主要使用pembrolizumab治疗。ATAbs高于中位数与ATAbs低于中位数的患者相比，OS(HR = 0.97(0.55 - 1.72), p = 0.930)和PFS (HR = 0.99 (0.64 - 1.54),p = 0.981)并无显著差异。

然而，在治疗期间，患者ATAbs高于中位数较ATAbs低于中位数患者相比OS(HR = 0.39 (0.21 - 0.72), p= 0.003)和PFS (HR = 0.52 (0.33 - 0.81)存在显著差异，患者的1年OS率分别为83%和49%，1年PFS率分别为54%和20%。在排除因糖皮质激素治疗对患者OS (p=0.010)和PFS (p=0.010)的影响后，这些效应仍然显著。

▼ 患者特征由抗甲状腺抗体状态分组

此外，研究者分析了ATAb随时间的变化。在84%的患者中，ATAb状态从基线开始直到治疗结束都没有变化。且与持续ATAbs低于中位数的53名患者(36%)相比，持续ATAbs高于中位数的70名患者(48%)的OS (HR=0.41[0.19‐0.89]，p=0.025)和PFS (HR=0.54[0.31‐0.95]，p=0.032)有显著改善。

治疗期间ATAb水平高于中位值的15名患者(10%)的OS (HR=0.27[0.06‐1.22]，p=0.088)和PFS (HR=0.24[0.07‐0.77]，p=0.017)较ATAb水平低于中位值的9名患者(6%)有所改善。

▼ 患者抗甲状腺抗体状态与生存的相关性

另外研究者提供了甲状腺毒性患者的甲状腺毒性病程。下图展示了病程的多种模式。在许多病例中，甲状腺炎的典型症状是甲状腺功能亢进后出现甲状腺功能减退，而只有少数病例甲状腺功能亢进后出现甲状腺功能减退。

▼ 获得性甲状腺毒性患者的甲状腺毒性模式

结论

抗PD 1治疗的转移性黑素瘤、NSCLC和RCC患者，在治疗期间获得明显的甲状腺毒性和/或较高的ATAb水平，与无甲状腺毒性和/或低ATAbs的患者相比，可延长患者的OS和PFS。

此类患者可能代表了一个对自身免疫敏感性较高的群体，有利于通过自身免疫依赖途径进行抗癌治疗，从而延长生存时间。这一点得到了近年来各种研究的支持，即抗PD - 1治疗患者免疫相关不良事件的发生与改善反应和生存率相关。

另外一部分患者的ATAb状态从基线到治疗结束都没有变化，并且与持续ATAbs低于中位数的患者相比，持续ATAbs高于中位数的患者的OS和PFS显著改善。

治疗期间ATAb水平高于中位值的患者与低于中位值的患者相比，生存期有明显改善，可见治疗期间ATAb水平高于中位值和低于中位值的患者生存期有显著差异。

总之，治疗期间获得性明显的甲状腺毒性和较高的ATAbs是癌症研究中抗PD - 1治疗反应的强预测指标。

参考文献

1. Basak E A , Meer JW M V D , Hurkmans D P , et al. Overt Thyroid Dysfunction and Anti-ThyroidAntibodies Predict Response to Anti-PD-1 Immunotherapy in Cancer Patients[J].Thyroid, 2020, 30(7).