小细胞肺癌（SCLC）是一种具有侵袭性和破坏性的恶性肿瘤，其特点是生长迅速，早期转移。SCLC传统上分为局限期SCLC（LS-SCLC）和广泛期SCLC（ES-SCLC）。虽然大多数患者对一线化疗有反应，但大多数患者迅速复发，预后相对较差。幸运的是，针对细胞毒性T淋巴细胞抗原-4（CTLA-4）、程序性死亡-1（PD-1）和程序性死亡配体1（PD-L1）的免疫检查点抑制剂，在黑色素瘤和非小细胞肺癌（NSCLC）等多个实体肿瘤中取得了里程碑式的进展。近年来，免疫治疗在SCLC的治疗中也取得了进展，但免疫单药的有效率相对较低。有趣的是，免疫治疗与化疗、放疗、靶向治疗等其他疗法相结合，初步取得了较好的治疗效果。2020年9月在《TranslationalOncology》上发表了一篇综述，就目前已完成和正在进行的SCLC免疫联合治疗的临床研究进行综述，以期找到合理的联合治疗策略，以提高SCLC的治疗效果。
CTLA-4和PD-1/PD-L1免疫检查点通路可以通过下调T细胞的激活来维持外周免疫耐受，T细胞激活可被肿瘤利用，形成免疫抑制状态，肿瘤继续生长，而不被自身免疫系统识别和清除。因此，通过抑制CTLA-4和PD-1/PD-L1通路来恢复SCLC的抗肿瘤免疫应答是一种很有前途的方法。一项I/II期临床研究证明，纳武利尤单抗三线治疗复发性SCLC是安全有效的。但Checkmate 331研究显示，在铂类药物治疗后复发的SCLC患者中，纳武利尤单抗治疗与拓扑替康或氨柔比星化疗相比没有达到预期的效果，与化疗相比，纳武利尤单抗并没有提高患者生存。帕博利珠单抗的II期临床研究证明，治疗复发性SCLC的ORR为18.7%，mPFS为1.0 m，mOS为9.1m。在PD-L1阳性患者中抗肿瘤效果比PD-L1阴性患者更有希望。但是帕博利珠单抗治疗一线化疗后有应答或病情稳定的ES-SCLC患者维持治疗的效果未达到预期，与历史数据相比，并未改善mPFS。阿替丽珠单抗的I期研究证明，治疗复发性SCLC有良好的疗效，且无严重副作用。然而，随机的非比较性II期IFCT-1603研究表明，阿替丽珠单抗二线治疗SCLC没有表现出显著的疗效。与化疗组相比，mOS无显著差异（9.5 m vs 8.7 m）。虽然免疫单药对SCLC有潜在的疗效，但其有效率相对较低。通过将CTLA-4抑制剂与PD-1抑制剂或PD-L1抑制剂联合使用，以增强免疫活性，似乎可以解决这个问题。CTLA-4可以在免疫反应的初始阶段抑制T细胞的增殖（主要在淋巴结），而PD-1可以在免疫应答的后期抑制先前激活的T细胞，特别是在包括肿瘤组织在内的外周组织中。抗CTLA-4抗体能激活抗原特异性T细胞，清除肿瘤微环境中的Treg细胞。阻断PD-L1或PD-1可恢复T细胞对肿瘤的杀伤作用。一项研究（体内）揭示，抗CTLA-4药物主要在过渡记忆T细胞亚群中诱导增殖信号，而抗PD-1药物可导致参与细胞溶解和自然杀伤细胞（NK细胞）功能的基因改变。抗CTLA-4药物与抗PD-1或抗PD-L1药物的联合应用可能对SCLC的免疫治疗产生潜在的协同效应。Checkmate-032显示了纳武利尤单抗联合伊匹木单抗治疗晚期SCLC的耐受性和有效性。然而CheckMate 451（一项全球性、双盲、III期临床研究），显示纳武利尤单抗联合伊匹木单抗作为一线铂类化疗后的维持治疗，对ES-SCLC患者的治疗效果并不理想。I期临床研究显示德瓦鲁单抗联合替西木单抗治疗ES-SCLC，具有可接受的安全性和良好的疗效。目前，一些临床试验正在进行，以评估双免联合治疗SCLC的效果。
目前，依托泊苷或伊立替康联合铂类联合同步或序贯胸部放疗是LS-SCLC推荐的标准治疗方法，但由于缺乏特异性症状和肿瘤的快速生长，ES-SCLC占新发病例的大多数（约65%）。在广泛期，一线标准化疗是主要治疗手段。尽管对最初的治疗很敏感，但大多数SCLC患者迅速发展为复发性疾病，通常伴有其他的转移病灶。幸运的是，化疗和放疗通过增强肿瘤细胞的免疫原性、增强MHC-I的表达、直接激活NK细胞等免疫效应器和靶向免疫抑制细胞促进免疫应答。越来越多的证据表明，化疗或放疗可以通过减少肿瘤体积和创造一个更适合T细胞活化的环境来降低肿瘤的免疫抑制特性。因此，在SCLC的治疗中，可以通过联合放化疗优化免疫治疗的疗效。化疗和免疫系统之间存在相互作用。一方面，化疗通过肿瘤细胞表面钙网蛋白暴露、自噬诱导、迁移族蛋白b1和ATP释放来增强肿瘤细胞的免疫原性。另一方面，化疗可以激活NK细胞等免疫效应物，防止肿瘤引起的免疫抑制。化疗和免疫治疗的联合应用有望在SCLC的治疗中获得长期的抗癌效果。INPOWER 133研究显示阿替丽珠单抗联合卡铂-依托泊苷显著改善SCLC的疗效，FDA批准该方案为ES-SCLC的一线治疗方案。然而，CA184-156研究显示伊匹木单抗联合依托泊苷/铂类并不能改善新诊断的ES-SCLC患者OS和PFS。一种可能的解释为伊匹木单抗可以刺激外周T细胞活化，但不能激活肿瘤微环境中的T细胞。相反，阿替丽珠单抗能够激活肿瘤内的T淋巴细胞。此外，卡铂和依托泊苷可降低外周血T细胞的活化和增殖，但不会耗尽肿瘤内的T细胞群。随着免疫治疗的出现，放射治疗与免疫系统的相互作用引起了人们的特别关注。一些研究表明，免疫治疗可以增强放疗的远隔效应，而放疗可以增强免疫治疗的效果。目前，有几个正在进行的临床研究旨在评估免疫联合放疗治疗SCLC患者安全性和有效性以及利用ICIs维持放化疗后免疫应答的研究正在进行中（表2）。然而，目前尚无免疫检查点抑制剂联合放疗治疗SCLC临床研究数据的公布。近年来，随着对SCLC发生的分子机制的深入了解，一些分子靶向药物通过抑制聚ADP核糖聚合酶（PARP）、δ样蛋白3（DLL3）途径和血管内皮生长因子（VEGF）通路可能获得潜在的临床疗效。此外，也有一些研究报告了分子靶向药物联合免疫治疗的积极结果。
与其他组织学亚型相比，SCLC高表达PARP。PARP抑制剂因其对铂类药物的高度敏感性而成为治疗SCLC的一个有吸引力的候选药物。最近，一些PARP抑制剂和ICIs的临床试验正在进行中，目的是将这种联合应用迅速转化为临床应用，以改善SCLC患者的预后。ICIs与rovalpituzumab tesirine（Rova-T）联合使用
DLL3是Notch信号通路的抑制性配体，在SCLC肿瘤细胞表面高表达，与SCLC的肿瘤进展相关。Rova-T是一种针对DLL3的人源化单克隆抗体。对表达DLL3的SCLC患者进行Rova-T的II期临床研究结果表明，最佳ORR为18.0%，mPFS为4.1 m，mOS为6.7 m。但对比拓扑替康，Rova-T二线治疗SCLC的 III期临床研究，因Rova-T组OS更短而终止。关于在SCLC中联合应用伊匹木单抗/纳武利尤单抗或Rova-T/纳武利尤单抗/伊匹木单抗的I期临床研究正在进行中（表4）。血管生成在肿瘤生长、侵袭和转移中起重要作用。血管内皮生长因子（Vascular endothelial growth factor，VEGF）是血管生成的重要介质，与SCLC预后不良有关，因此血管内皮生长因子（VEGF）通路成为SCLC患者研究的热点。贝伐珠单抗在一些II期临床研究中似乎对ES-SCLC患者有一些益处，但是III期研究显示，贝伐珠单抗联合顺铂/依托泊苷治疗ES-SCLC的疗效不尽如人意。但抗血管生成药物安罗替尼与安慰剂相比，显著延长了mPFS和mOS。Meder L等在SCLC的自体小鼠模型中发现，与单药治疗相比，抗VEGF和抗PD-L1的联合治疗能协同改善治疗效果。研究表明，VEGF增强T细胞上抑制性受体TIM-3的表达，导致SCLC对抗PD-1治疗产生耐药性。因此，在抗PD-1抑制剂联合抗VEGF可能是SCLC的一种潜在治疗策略。
免疫治疗具有良好的毒副作用和持久的反应，在SCLC的治疗方面取得了一些小突破，而免疫单药治疗的有效率相对较低。因此，联合免疫治疗和免疫联合化疗、放疗、靶向治疗，是治疗SCLC的一种新的治疗方式，通过多种协同机制达到更好的治疗效果。
参考文献
1.Huang W, Chen JJ, Xing R, Zeng YC. Combination therapy: Futuredirections of immunotherapy in small cell lung cancer. Transl Oncol. 2020 Oct13;14(1):100889. doi: 10.1016/j.tranon.2020.100889. Epub ahead of print. PMID:33065386; PMCID: PMC7567053
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