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免疫治疗联合抗血管生成药物在晚期宫颈癌上的疗效

NO.3

2021-10-25 来源 : VIP说

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宫颈癌是女性生殖系统常见的恶性肿瘤之一，高危型人乳头状瘤病毒（human papilloma virus， HPV）持续感染是癌前病变及宫颈癌发生发展的关键因素[1]。近年来，手术、放疗和化疗等的综合治疗使早期宫颈癌患者的5 年生存率达 90%以上，但针对晚期和复发性宫颈癌患者缺乏有效的治疗手段，5 年生存率仍不足 20%和5%[2]，亟待探寻新的高效治疗策略。

纵览目前肿瘤领域的研究进展，免疫治疗已成为热点，且有研究显示，HPV 的感染状态与 PD-L1 的表达密切相关[3]，提示免疫治疗对宫颈癌可能存在潜在的治疗机会。

针对转移性或复发性宫颈癌患者，以铂为基础的化疗联合抗血管内皮生长因子抗体贝伐珠单抗仍然是目前主要的治疗手段。2018年6月K药获得FDA批准用于复发或转移性宫颈癌二线PD-L1阳性（CPS≥1）患者的治疗，展现出较好的治疗效果。

在KEYNOTE-028研究中，24名患者被纳入子宫颈癌队列。中位年龄为42岁(范围26 - 62岁)，22名患者(92%)接受过放射治疗，15名患者(63%)接受了2个或更多疗程的治疗，包括贝伐珠单抗(24名患者中的10名)。数据截止时，中位随访时间为11.0个月。

总有效率为17%;4例患者(17%)证实部分缓解，3例患者(13%)病情稳定。4例达到部分缓解的患者的平均缓解时间为5.4个月。18例(75%)患者发生治疗相关不良事件;皮疹(n = 5;和发热(n = 4;17%)发生在10%的病人身上。5例患者经历了3级治疗相关不良反应。没有观察到4级治疗相关的不良反应或死亡。

在本试验中观察到贝伐珠单抗的毒性增加，3级血栓栓塞和3级胃肠和泌尿生殖系统瘘的发生率更高。由于样本量较小，还需要进行更大规模的随机对照试验来验证[4]。

除此以外，免疫检查点抑制剂联合抗血管内皮生长因子治疗宫颈癌的研究也在开展中。在一项单中心，单臂，卡瑞丽珠单抗联合阿帕替尼在晚期宫颈癌患者的II期试验中，给予患者卡瑞丽珠单抗200 mg / 2周，阿帕替尼250 mg / 1天。研究的主要终点是客观缓解率(ORR)。次要终点是无进展生存(PFS)、总生存(OS)、反应时间和安全性。

在入组的前16名患者中，有8名患者出现了确认的反应。两阶段试验的第一阶段达到ORR阈值。在ITT人群(n=45)中，25名患者(55.6%)达到了确定的客观应答，其中2名CRs(4.4%)和23名PRs (51.1%）;DCR为82.2%;在有效可评估人群中，33例(80.5%)患者的靶病灶大小较基线有所下降。在确诊的25例客观缓解患者中，达到缓解的中位时间为1.9个月(1.8-3.8个月)，中位反应时间未达到。

PD-L1阳性和PD-L1阴性患者的ORR差异无统计学意义(69.0% vs 50.0%， P = .281)。然而，PD-L1阳性肿瘤患者的PFS时间比PD-L1阴性肿瘤患者更长。鳞状细胞癌患者的ORR为77.8% (95% CI 57.7% ~ 91.4%)，腺癌患者的ORR为28.6% (95% CI 8.4% ~ 58.1%)，与腺癌患者相比，鳞状细胞癌患者的PFS延长。

安全性数据方面，在2019年1月21日至8月1日期间，共筛选了52名患者，其中45名符合条件的患者入组并接受研究治疗。3名患者(6.7%)在第一次基线后扫描前停止了治疗，42名患者(93.3%)至少进行了一次基线后肿瘤评估，其中1例由于目标病灶严重感染而无法评估。因此，41例患者(91.1%)被纳入有效评估人群。

截止数据(2020年4月30日)，中位随访时间为11.3个月。29例(64.4%)患者因疾病进展中断治疗(n=19 [42.2%])， AEs (n=3 [6.7%])。卡瑞丽珠单抗联合阿帕替尼在晚期宫颈癌患者中具有良好的抗肿瘤活性和可控的毒性。有必要进行更大规模的随机对照试验来进行验证[5]。

在另一项早期的多中心，阿特利珠单抗联合贝伐珠单抗治疗晚期宫颈癌II期研究中，患者每3周静脉注射贝伐珠单抗15 mg/kg和阿特利珠单抗1200 mg。在疾病进展开始、出现不可接受的毒性反应或退出研究时停止治疗。

主要终点是客观缓解率(ORR)。次要终点包括疾病控制率(DCR)、无进展生存期(PFS)、总生存期(OS)和安全性。在可评估的总人群(n=10)中，0例患者达到CR或确认PR，导致确认ORR为0%(图A)。值得注意的是，有两名患者实现了未经证实的PR(图A)。

两例患者在第一次或第二次预定扫描时实现PR，但在下一次间隔扫描时出现非目标进展。DCR为60% (0% CR, 0% PR, 60% SD)。中位PFS为2.9个月(95% CI, 1.8 ~ 6，图B)，中位OS为8.9个月(95% CI, 3.4 ~ 21.9，图C)。1年OS率为36.4% (95% CI, 11.2%至62.7%)。

在10名可评估的患者中，贝伐珠单抗和阿特利珠单抗的联合治疗没有达到预定的疗效终点，中位OS为8.9个月，与KEYNOTE-158研究中观察到的9.4个月和贝伐珠单抗单药治疗II期研究的7.29个月生存率相当。作者认为本研究的患者群体是完全不同的，在KEYNOTE-158研究中，所有的反应都是在PD-L1阳性的患者中观察到的，而在PD-L1表达阴性的患者中无应答，这使得帕博丽珠单抗只能用于PD-L1表达阳性的肿瘤患者。

在CheckMate-358研究中，PD-L1阴性肿瘤患者只有一例响应。此外，多项研究表明，鳞状细胞癌PD-L1阳性率更高，而本研究中参与研究的患者多为腺癌，导致PD-L1阳性患者比例偏低，可能直接影响了研究结果[6]。

而在另一项BEATcc研究：铂类联合紫杉醇、贝伐珠单抗和阿特利珠单抗与铂类联合紫杉醇、贝伐珠单抗治疗转移性(IVB期)、持续性或复发性子宫颈癌的随机III期临床试验中，入组患者数404人，关键入组标准为18岁以上转移性、复发性或持续性宫颈癌；不适合手术和/或放射治疗；既往无针对转移性或复发性疾病的系统性抗癌治疗；ECOG PS 0-1。

试验组:顺铂50mg/m2 +紫杉醇175mg/ m2 +贝伐珠单抗15mg/kg+阿特利珠单抗1200mg IV第1天；对照组:顺铂50mg/m2 +紫杉醇175mg/m2 +贝伐珠单抗15mg/kg(IV)第1天。主要终点为OS次要终点为PFS, ORR, 安全性。两组均三周为一个周期。该试验于2018年第三季度启动，预计将于2022年第三季度结束。我们期望能在2023年报告BEATcc试验的成熟数据。

PD-1/PD-L1信号通路的免疫治疗可能在宫颈癌的治疗中发挥重要作用，HPV感染状态、PD-L1的表达及肿瘤微环境均是评估宫颈癌免疫检查点抑制剂治疗宫颈癌临床疗效的生物学指标，但这些标志物是否具有单独或联合检测的评估价值，以及如何进行检测，尚需进一步的研究探讨。此外，如何在单独或联合采用PD-1/PD-L1 抑制剂时，最大限度地降低不良反应发生率和提高临床疗效，尚需进一步的研究。

参考文献

1. Insinga RP, Perez G, Wheeler CM,et al. Incident cervical HPV infections in young women: transition probabilitiesfor CIN and infection clearance[J]. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev, 2011,20(2): 287-296.

2. Tewari KS, Sill MW, Penson RT,et al. Bevacizumab for advanced cervical cancer: final overall survival andadverse event analysis of a randomised, controlled, openlabel, phase 3 trial(Gynecologic Oncology Group 240) [J]. Lancet, 2017, 390(10103): 1654-1663.

3. Hong AM, Vilain RE, Romanes S,et al. PD-L1 expression in tonsillar cancer is associated with humanpapillomavirus positivity and improved survival: implications for anti-PD1clinical trials[J]. Oncotarget, 2016, 7(47): 77010-77020.

4. Jean-Sebastien Frenel et al.Safety and Efficacy of Pembrolizumab in Advanced,Programmed Death Ligand 1–Positive CervicalCancer. JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY；2017;10(20).

5. Chunyan Lan, MDet al.Camrelizumab Plus Apatinib in Patients With Advanced Cervical Cancer (CLAP): AMulticenter, Open-Label, Single-Arm, Phase II Trial[J]. ASCO,2020.

6. Claire F Friedman et al. PhaseII study of atezolizumab in combination with bevacizumab in patients withadvanced cervical cancer . J Immunother Cancer ；2020 Oct;8(2).