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泛癌肿单基因或可预测免疫治疗疗效？

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2021-10-26 来源 : VIP说

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众所周知，肿瘤其实算是一种基因疾病。通常是由于基因发生了突变从而导致了细胞的生长失控，最终形成了肿瘤。而造成基因突变的原因也有很多。例如感染、辐射、饮食、环境恶化以及衰老等内外因素都会导致基因突变的发生。而肿瘤就是这些基因突变从量变到质变、长期积累的结果。

随着科学的进步，对于肿瘤的治疗可选择的方式也是越来越多。近年来，免疫治疗的发展可谓是如破竹之势，越来越多的适应症已经被获批可进行免疫治疗。

但是，随着众多临床实验的开展，研究发现并不是所有肿瘤患者都可以从免疫治疗中获益。因此，筛选适合免疫治疗的人群成为了近年来的研究热点。

目前，已经公认的免疫治疗标志物有PD-L1，TMB和MSI-H/dMMR，但是还远远不够。既然肿瘤是一种基因疾病，那么在基因层面是否有可以预测免疫疗效的生物标志物呢？答案当然是肯定的。

在2020年Molecular Oncology（IF=6.574）上发表的一篇文章，介绍了一种名为PRKDC基因发生突变后，或许可以成为实体瘤患者免疫治疗预测的生物标志物。

研究方法：选取数据库中的数据进行分析，数据库数据来源如下：

（1）TCGA中10种实体肿瘤的WES和Geneplus（一个中国泛癌人群数据集）中的NGS突变数据用于TMB分析；

（2）TCGA中10种实体肿瘤的mRNA表达数据用于免疫微环境分析；

（3）TCGA中胃、结直肠和子宫内膜肿瘤中微卫星稳定性信息，包括微卫星稳定(MSS)和微卫星不稳定(MSI)亚型；

（4）四套包含PRKDC突变与ICI治疗响应状态和生存时间的患者数据用于ICI疗效分析；

什么是PRKDC

PRKDC是基因损伤修复系统中的成员，其属于DNA双链修复（DSB）中的非同源末端连接通路（NHEJ），编码DNA依赖性蛋白激酶（DNA-PK）中的催化亚基（DNA-PKcs）。

相关研究发现，直接连接断裂的DNA末端需要DNA-PKcs。因此，这使得PRKDC编码的DNA-PKcs蛋白成为了NHEJ通路中的关键成员。

TCGA和Geneplus中PRKDC突变图谱

在TCGA队列中，结直肠腺癌的PRKDC突变频率最高，为9.66％（51/528），其次是胃腺癌，为9.63％（42/436），子宫内膜癌为9.27％（23/248），以及非小细胞肺癌癌症7.86％（81/1031）在Geneplus队列中，黑色素瘤的突变频率最高，为5.88％（1/17），其次是小细胞肺癌，突变率为5.45％（3/55）和宫颈鳞状细胞癌3.33％（1/30）。

PRKDC突变与TMB和MSI有关

为了验证PRKDC突变与TMB的关联，研究比较了带有PRKDC突变的样品和野生型PRKDC样品的TMB。在TCGA数据集PRKDC突变频率最高的前10位癌症中，结果显示具有PRKDC突变样本的TMB明显高于野生型样本的TMB。

进一步通过逻辑回归分析TMB-H的影响因素。结果表明PRKDC突变，BRCA1 / 2突变，POLE / D1突变，MMR基因突变和年龄是TMB-H的独立危险因素。说明具有PRKDC突变可能更容易引起TMB-H。

该研究还分析了PRKDC与MSI的关系，纳入了涵盖三种癌症类型的四个临床队列(包括TCGA中胃、结直肠和子宫内膜肿瘤中微卫星稳定性信息)。结果表明PRKDC突变亚组中有63.89％（46/72）是MSI-H样品，但PRKDC突变和MSI没有完全重叠，与MSI-H组不重叠的大多数PRKDC突变仍为TMB-H。

PRKDC突变与CTL、NK细胞和炎症特征基因的相关性

对TCGA中10种实体肿瘤的mRNA表达数据进行免疫微环境分析。结果显示，PRKDC突变亚组显示出比PRKDC野生型亚组更高的mRNA表达水平。其中包括CD8 T细胞（CD8A），趋化因子（CCL18，CCL3，CCL4，CCL5，CXCL10，CXCL11和CXCL9），免疫检查点（PD-L1，PD-1，CTLA-4和LAG3），细胞毒性T细胞（GZMA，GZMB，CD8A和PRF1）和NK细胞（KLRC1和NCR1）。

PRKDC突变于ICI治疗响应间的关系

对来自Allen队列接受了抗CTLA4治疗的110例黑色素瘤患者和来自Hellmann队列的接受了联合抗PD-1和抗CTLA4疗法的75例非小细胞肺癌（NSCLC）患者进行分析。结果如下图展示：

对两个队列进行多变量分析。ICI治疗的患者结果显示：PRKDC突变是改善临床预后的独立预测因素。

结论

研究发现，PRKDC突变与两个大型独立队列中的TMB-H显着相关，类似于POLE / POLD1，MMR基因和BRCA1 / BRCA2突变患者。该发现暗示PRKDC突变是临床实践中有价值的生物标记。
与PRKDC野生型相比，具有PRKDC突变的患者倾向于具有炎性的肿瘤微环境（TME），其中包括更多数量的CD8 + T细胞，NK细胞等，以及其他免疫检查点和趋化因子表达。GSEA分析还显示出IFN-γ应答的表达明显上调同时TGF-b信号下调。
同时，在两个接受免疫治疗的队列中发现PRKDC突变的患者更有可能受益于ICI。

参考文献

1. ShridarGanesan,Janice Mehner. Biomarkersfor Response to Immune Checkpoint Blockade [J]. Annual Review of CancerBiology, 2019.

2. Yu Chen, Yi Li, Yanfang Guan, etal. Prevalence of PRKDC mutations and association with response to immunecheckpoint inhibitors in solid tumors [J]. Molecular Oncology,2020.