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肺癌新辅助治疗后如何评估病理结果？—IASLC的11大建议（上）

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2021-10-26 来源 : VIP说

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目前尚无明确的指南规范指导临床试验和临床实践中如何处理及评估新辅助治疗后切除的肺癌标本，国际肺癌研究协会（IASLC）于2019年召开了面对面会议，历经一年的时间，综合了全球病理科、胸部肿瘤内科医生、外科以及放疗科医生的建议，分析了肺癌新辅助后切除标本处理和评估存在的问题，并针对问题提供了11条建议，旨在为临床试验甚至是临床实践提供指导，以提高治疗反应病理评估的一致性。

文章成稿后，发给了含中国在内的多个东西方国家的食品药品监督管理局同行评审，最终文章发表在JTO上。

先从整体看一下原发肿瘤病理评估遵循的原理，下表概括了本文的精华，病理评估基本分为四个重要内容：

识别大体肿瘤床区域
从肿瘤床取样
评估原发肿瘤的病理情况：定义肿瘤床的边界；记录肿瘤床的组织特征
确定新辅助治疗的病理反应：将病理评估结果与大体评估结果进行关联

评估肿瘤缓解的放射学方法

CT是最经典的方法，用于评估肺癌新辅助后肿瘤缓解情况。但是，组织病理学反应与CT反应（RECIST评估标准）之间的不一致率高达41% - 45%。原因是虽然CT可以识别坏死肿瘤细胞，但是不能识别发生炎性、间质性或纤维化改变的肿瘤细胞，这可能会干扰对肿瘤大小的影像学判断，导致CT无法准确预测新辅助治疗后的组织病理学反应。

氟脱氧葡萄糖（FDG）-PET相比CT多了FDG的生物学功能，因为肿瘤摄取FDG与增殖活性和存活癌细胞的数量有关。虽然FDG-PET可用于识别存活肿瘤，但受到巨噬细胞和浸润单核细胞竞争性摄取FDG等因素的影响。

现在新辅助治疗的方法越来越多样，除了传统的化疗，还加入了分子靶向和免疫药物。如果是新辅助化疗，联合使用CT和FDG-PET(73%-82%)可能比单独使用能更准确评估新辅助治疗的有效性。但分子靶向和免疫药物新辅助治疗NSCLC时，其抗肿瘤的效果可能不会导致肿瘤大小减少，且炎症反应可能影响肿瘤的影像学大小，使治疗反应的评估变得更复杂。

为了解决CT和FDG-PET在评估新辅助治疗后组织病理学反应方面的局限性，人们也在关注和探索在肺癌患者中应用计算机方法(如机器学习)进行评估。

术后切除标本病理评估

未经治疗的手术标本也可能出现新辅助患者手术标本的病理改变

肺切除标本的组织学评估标准主要有三个特征：坏死、间质纤维化和存活肿瘤。存活肿瘤的百分比一直被证明是唯一具有预后意义的组织学指标。

坏死和纤维化通常认为是新辅助治疗后疗效反应的一部分，如果新辅助治疗后切除的肿瘤组织中两者之和超过90%，则认为患者具有良好的预后；但是在没有接受新辅助治疗的患者中，也可能存在坏死和纤维化，并且在肺腺癌中与不良预后相关，在肺鳞癌中与预后的关系尚不明确。

在新辅助免疫治疗中，为了和肿瘤床基质进行区分, 会引入“退缩床”（regression bed）这个词，但是专家建议统一用“肿瘤床”（tumorbed）这个词。

建议1

用“肿瘤床”表示治疗前原始肿瘤所处的区域。我们很难判断肿瘤坏死、基质炎症、纤维化是新辅助治疗后的继发性退行性改变，还是肿瘤本身的特征，或是两种原因都有。

因此，我们更倾向于使用“肿瘤床”这个术语而不是“退缩床”。建议把肿瘤床的主要成分描述为（1）存活肿瘤（2）坏死（3）基质（包括炎症，纤维化）。

胸外科医生需要和病理医生沟通可能影响病理评估的问题

建议2

手术团队提供的患者是否进行新辅助治疗信息，对病理学专家如何处理肺癌标本非常重要。
如果标本中有一个以上的肿瘤，也需要把这些信息提供给病理实验室。
需要正确标记切除的肺叶标本，明确标出用于病理分期可能需要的检测的部位，如心包、膈肌或胸壁。

总体评估及处理肺肿瘤床

总体评估的目的是对肿瘤治疗反应进行一个整体的评估。总体评估的第一步就是鉴别肿瘤床的区域。肿瘤床的大小确定最好用尚未固定的新鲜肺切除标本，对于完全缓解或者不好判断肿瘤床的患者，可以结合CT来判断。

建议3

新辅助治疗后肺癌切除标本的取样应考虑尽可能得到最优的肿瘤床位置和组织学评估。
在肿瘤床最大直径处切开以获取最大的肿瘤床横切面。
若肿瘤的辨别或定向较困难，可以结合术前CT判断。
≤3cm的肿瘤需要对整个肿瘤取样。
＞3cm 的肿瘤，则需把肿瘤切成0.5cm厚的切片，肉眼观察后，选择最能表现活性肿瘤的横切面进行取样。整个肿瘤至少有1个横切面（0.5cm厚）保留一张大体标本的照片，并进行组织学绘制（Mapping）。
肿瘤边缘的组织学切片需包含1cm的邻近肺实质。
病理缓解需要用切除标本来评估，不能通过活检获取的小样本来评估。

原发性肿瘤的组织学评估

确定了肿瘤床的大体区域后，接下来需要确定肿瘤床与周围非肿瘤性肺的边界。但是肿瘤床边缘以外的邻近非肿瘤性肺实质经常有广泛的反应性改变，增加了区分难度。

建议4

为了确定肿瘤床的边界，需要将肿瘤的边缘与周围的非肿瘤性肺实质区分开来
可以通过回顾大体标本和肿瘤床周围的组织学切片来帮助区分。

记录肿瘤床的组织学特征

接受新辅助治疗患者的肺切除标本组织学特征可以分为三类：(1)坏死，(2)基质组织，(3)存活肿瘤；肿瘤床中三类之和需等于100%。

目前较少有文献提到用什么方法来估计肿瘤床中各组织学成分的百分比，2014年Lancet一篇文章中提到：估计每张载片上活瘤的百分比，然后取均值来确定活瘤的总百分比（见下图）。

建议5

复审肿瘤床所有的H&E切片后，通过估计存活肿瘤、坏死和基质(包括纤维化和炎症)的百分比（三个成分加起来为100%）来确定新辅助的治疗疗效。
每个成分以10%的增量进行评估，除非该成分增量小于5%；如某成分增量小于5%则应估计以个位数百分比记录。
虽然上述评估主要是通过审核肿瘤床的组织学切片来完成估算，但在一些明显坏死和/或空洞的肿瘤，组织切片无法反应，可以通过之前拍摄的大体标本照片来评估。
注释：虽然在每个单独的组织学切片上记录这些成分的数量可能是有用的，但每张切片反应的肿瘤床情况是不同的，不能把这些百分比当作相等的数目来合计和平均。这是一个半定量的过程，目前在临床实践中还没有有效的定量方法。

参考文献

1. IASLC Multidisciplinary Recommendations forPathologic Assessment of Lung Cancer Resection Specimens After NeoadjuvantTherapy. Journal of Thoracic Oncology, Vol. 15 No. 5: 709-740；

2. Pathological response after neoadjuvantchemotherapy in resectable non-small-cell lung cancers: proposal for the use ofmajor pathological response as a surrogate endpoint. Lancet, Vol 15 January2014.