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转移性肾细胞癌治疗相关分子标记物

NO.4

2021-10-26 来源 : VIP说

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在过去的十年中，转移性肾细胞癌（mRCC）患者的治疗前景发生了巨大变化。可用的治疗选择已经扩展，包括抗血管生成靶向治疗，免疫检查点抑制剂（ICI）和联合策略，ICIs治疗现已成为mRCC患者的后线标准治疗方法，并且最近甚至进入一线治疗。然而，在mRCC以及其他肿瘤环境中，并非所有患者都能从ICIs治疗中有临床获益。因此，鉴定和验证对免疫疗法反应的预测性生物标志物越来越重要。

01、背景

据统计全世界每年新发肾癌40万例，因肾癌死亡人数超过17万人。在大约三分之一的病例中，RCC被诊断为晚期，在初次肾切除术后，转移的病例又占30％。尽管可以根据几种预后因素对患者的预后进行分层，但通常认为mRCC的预后较差，预计5年生存率低于20％。

在过去的几十年中，由于对生物学和分子疾病情况有了更深入的了解，mRCC的临床治疗方法随着新药的引入而发生了巨大变化。2015年底免疫检查点抑制剂获批用于晚期肾癌的二线治疗，使得晚期肾癌的治疗进入免疫治疗时代。但目前研究表明，ICIs治疗mRCC的客观响应率ORR并不高（约为25%），因此，识别能够预测免疫治疗反应的特异性组织和分子生物标志物愈加重要，其目的是筛选可能受益于免疫检查点单克隆抗体作为单一疗法或与其他抗癌药物联合使用的mRCC患者群体。

本文将讨论对目前免疫治疗疗效相关的热门分子标记物（如PD-L1表达，TMB等）在mRCC中的研究现状。

02、PD-L1表达

在部分肿瘤中收集的全球证据表明，PD-L1的较高表达可能预测免疫治疗的响应率。但在mRCC中PD-L1作为biomarker仍有争议。

在Checkmate025纳武单抗单药用于晚期肾癌二三线治疗中，无论PD-L1表达情况如何，均能从免疫治疗中获益，PD-L1的表达与对纳武利尤单抗的响应无关。而Checkmate 214研究针对中高危人群，根据PD-L1表达水平进行分层研究发现，PD-L1≥1%的患者中伊匹木单抗联合纳武利尤单抗的联合治疗组优势更加明显，免疫联合治疗组的客观缓解率（ORR）显著高于舒尼替尼对照组（58% vs. 22%），中位PFS分别为22.8月与5.9月。

PD-L1 < 1%的患者，免疫联合治疗组的客观缓解率同样显著高于舒尼替尼对照组（37%vs. 28%），但中位PFS比较差异无统计学意义（11.0月vs. 10.4月）。

IMmotion151III期试验中对比阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗与舒尼替尼在肾癌患者中的疗效，与PD-L1表达情况无关，联合治疗组的预后均优于舒尼替尼组。在PD-L1阳性的患者中，联合治疗组ORR优于舒尼替尼组（43% vs. 35%）。在PD-L1阴性群体中则未曾体现出两个治疗组的ORR差别。试验还发现PD-L1阳性群体中CR率高于PD-L1阴性群体。在PD-L1阳性患者群体中，联合组的CR率为9％，舒尼替尼组CR率为4％；但在PD-L1阴性群体中两组CR率仅为3％和1％。

JAVELIN101研究中PD-L1阳性与阴性人群接受Avelumab联合阿昔替尼治疗的中位PFS时间分别为13.3月与12.5月，两者比较并无统计学差异，但两组人群在舒尼替尼对照组的中位PFS时间分别为8.2月与11.1月，差异有统计学意义。因此，该研究结果显示PD-L1阳性患者可能更能从联合治疗中获益。Keynote426研究中，帕博利珠单抗联合阿昔替尼在PD-L1阴性与阳性表达人群均能获益。

部分mRCC免疫治疗的III期临床试验中PD-L1表达状态的临床结果

另外，PD-L1作为生物标志物还面临着若干挑战，包括缺乏标准化的检测方法和确定阳性的方法，PD-L1表达的肿瘤异质性，PD-L1状态的时间变化。PD-L1尚未显示出足够和可靠的价值作为mRCC的预测生物标志物。

03、肿瘤突变负荷TMB及MSI

理论上讲，肿瘤突变负荷可以用于预测免疫治疗的反应，因为肿瘤表面上新抗原的形成增加，从而导致免疫原性增强。2020年6月，FDA批准帕博利珠单抗作为单药疗法，用于治疗先前治疗后病情进展、无令人满意的替代治疗选择、不可切除性或转移性高肿瘤突变负担（TMB-H：≥10个突变/兆碱基[mut/Mb]）的实体瘤儿童和成人患者。但TMB在预测RCC免疫治疗反应中的效用尚未得到证实。

一项分析TMB与免疫治疗反应之间的关联的研究中，作者Robert M Samstein等人使用MSK-IMPACT分析对1600例来自多种实体瘤类型的肿瘤样品进行基因组分析。其中151例RCC患者的研究数据显示，TMB值高低与OS无相关性。此后，多项回顾性研究分析中，均未发现接受免疫治疗的RCC患者的预后与TMB的相关性。

此外，鉴于RCC患者中微卫星不稳定（MSI-H或dMMR）的患者非常罕见，微卫星稳定性在RCC中尚未获得有效证据支持可作为预测免疫治疗反应的分子标志物。

04、DNA损伤修复（DDR）基因突变

研究表明，具有BRCA1/2突变的基底型乳腺癌及卵巢肿瘤免疫原性高，CD8+T细胞浸润程度高，为“热肿瘤”。且其对铂类化疗敏感程度更高，预后较好。DDR基因突变可以导致肿瘤细胞的肿瘤突变负荷及肿瘤新抗原的升高，也提示了免疫细胞浸润程度较高。

Labriola等研究者评估了接受免疫疗法治疗的34例mRCC患者并进行了基因组分析。将患者分为疾病进展组和疾病控制组（包括SD和PR）。研究表明，携带DNA损伤修复基因的患者与疾病控制效果显著相关。提示DDR基因突变可能可以在今后的研究中有作为预测性分子标志物的潜力。

疾病进展组以及控制组与DDR通路突变数量的关系

05、基因表达图谱GEP

在多个随机对照试验中评估了基因表达谱作为预测性分子标记物的可行性。IMmotion151研究对236名患者基于血管生成、免疫相关基因的不同表达水平定义了不同的生物学亚组。包括血管生成信号高表达组（AngioHigh）、免疫相关基因（效应T细胞）高表达组（T-effectorHigh）等。

结果显示舒尼替尼治疗AngioHigh患者的PFS明显优于Angiolow患者。另外，JAVELIN101研究对720份基线肿瘤标本的全转录组数据进行筛选，发现了一个含有26个基因的子集，结果发现Avelumab联合阿昔替尼组26基因表达大于中位值的患者的PFS显著优于低于中位值的患者。

但这些GEP的可靠性还需进一步验证。RobertJ等研究者在2020 ASCO上分享其关于Checkmate214研究数据的分子标记物分析结果中称，Angiolow与伊匹木单抗联合纳武利尤单抗组中较高的ORR相关。但T-effector表达及JAVELIN101中26基因表达情况与伊匹木单抗联合纳武利尤单抗的PFS和OS无相关性。

06、结论

尽管基于ICIs的治疗方案已进入mRCC的一线治疗，但是大多数使用该疗法的患者最终仍会发生疾病进展。另外，与免疫相关的不良事件可能导致严重的毒性，并有可能危及生命。因此，预测哪些患者是优势群体将产生重大的临床影响。目前各种生物标志物的探索给临床实践提供了一定的参考价值，但尚未证明它们可用于临床实践，仍然需要进一步研究为未来制定精准治疗策略提供依据。

参考文献

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