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免疫治疗引起的甲状腺功能异常预示晚期NSCLC有更好的生存获益

NO.4

2021-10-26 来源 : VIP说

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抗PD-1/PD-L1为代表的免疫检查点抑制剂近年来成为肿瘤治疗领域的研究热点，改变了肿瘤治疗的格局。在非小细胞肺癌领域，相比标准的含铂双药化疗，免疫治疗能够显著改善患者的PFS和OS，已经进入非小细胞肺癌的一线治疗。

在免疫治疗取得的显著疗效的同时，免疫治疗引起的免疫相关不良事件（irAEs）也是临床关注的重点，因为irAEs与常规放化疗引起的不良反应是完全不同的，如皮肤毒性，肠炎，肺炎，内分泌功能紊乱等。既往已有研究发现发生免疫相关皮肤毒性的患者有更好的肿瘤响应。

PD-1抑制剂相关的内分泌毒性发生率大约为12.0%-30%，其中最常见的内分泌irAEs为甲状腺功能异常（TFA-irAEs）。然而，甲状腺功能异常（TFA）的发生是否有预测预后的价值仍旧是有争议的。近期，发表在International Immunopharmacology上的一篇回顾性研究分析了PD-1抑制剂引起的TFA和晚期NSCLC生存之间的关系。

1 TFA-irAEs的发生率为20.9%，多数为1-2级

该研究回顾性分析了191例接受PD-1抑制剂治疗的晚期NSCLC患者，其中136例进行了PD-L1表达检测，52例（27.2%）患者为高表达（≥50%）。大部分患者（40.3%, n = 77）接受PD-1抑制剂作为二线治疗。将近一半的患者接受免疫联合化疗，大约40.3%的患者在开始免疫之前接受了放疗。

所有患者中，106例接受K药治疗，85例接受O药治疗。所有患者中，40例（20.9%）出现TFA-irAE。值得注意的是，在发生TFA-irAEs的患者中，甲状腺过氧化物酶抗体（TPOAb）/甲状腺球蛋白抗体（TgAb）的阳性表达是显著更高的。

TFA-irAEs的发生时间，均为接受PD-1抑制剂治疗后的3至28周出现。亚临床甲状腺功能减退的中位发生时间为13周，明显的甲状腺功能减退的中位发生时间为9周，亚临床甲状腺功能亢进的中位发生时间为7周，明显的甲状腺功能亢进的中位发生时间为6周。

在所有TFA-irAEs的患者中，62.5%（n=25）的患者为甲减，37.5%（n=15）的患者为甲亢。31例患者进行了TPOAb检测，，10例为阳性（＞34 IU/mL）。此外，31例患者还进行了TgAb的检测，8例阳性（>115 IU/mL）。根据CTCAE. v5.0，60%（24/40）的TFA-irAEs为1级，37.5%（15/40）为2级，只有1例（2.5%）为3级，没有患者出现4级的TFA-irAEs。

2 发生TFA-irAEs的患者有显著更长的OS和PFS

发生TFA-irAEs和未发生TFA-irAEs的患者的中位OS分别为16.8个月、11.1个月（HR = 0.356; p < 0.001），如Fig.3a所示。PFS方面，发生TFA-irAEs的患者相比未发生的患者有显著更长的PFS（10.4个月 vs 5.5个月，HR = 0.393, p < 0.001），如Fig.3b所示。同时，在发生TFA-irAEs的患者中，接受免疫联合治疗和免疫单药治疗的患者其PFS和OS没有显著性差异。

3 亚组分析显示，甲状腺功能减退组和甲状腺功能亢进组相比非甲减和非甲亢组有显著更长的OS和PFS

亚组分析显示，甲状腺功能减退组相比非甲状腺功能减退组有显著更长的OS（15.9个月 vs 12.7个月，HR=0.544，p=0.03）,如Fig. 4a所示。甲状腺功能亢进组相比非甲状腺功能亢进组也具有显著更长的OS（20.5个月 vs 13.5个月，HR=0.334，p=0.002），如Fig. 4c所示。在PFS方面，也观察到相似的趋势,如Fig. 4b和Fig. 4d所示。

4 亚组分析显示，发生症状明显的TFA患者相比没有发生的患者有显著更长的OS和PFS

进一步分析临床症状不明显（亚临床）和明显的TFA组的预后，发现，症状明显的甲状腺功能减退患者相比症状不明显的患者具有更长的OS（16.6个月 vs 13.6个月，HR = 0.446, p = 0.047），如Fig. 5b所示。另一方面，症状明显的甲状腺功能亢进患者相比症状不明显的患者也具有更长的OS（22.3个月 vs 13.7个月，HR = 0.286, p = 0.005），如Fig. 5d所示。对于发生临床症状不明显的TFA-irAEs的患者，与没有发生的相比，其OS没有显著性差异，如Fig. 5a和 Fig. 5c所示。

5 症状明显的甲状腺功能亢进的患者有最长的OS

症状明显的甲状腺功能亢进的患者有最长的OS，相比临床症状不明显的甲状腺功能亢进、症状明显的甲状腺功能减退，临床症状不明显的甲状腺功能减退，如Fig. 6所示。

6 多变量分析显示， TFA-irAEs的发生与更好的OS独立相关

多变量分析显示，发生TFA-irAEs的患者与更好的OS独立相关(HR = 0.334, 95%CI 0.196–0.571)，如Fig. 7所示。

7 结论

早期出现的PD-1抑制剂引起的TFA，在临床上是比较温和的，很少有严重AE的发生，并且能够得到很好的控制。TFA-irAEs与PD-1抑制剂的疗效呈正相关，或许可以作为免疫治疗响应的一个预测biomarker。

参考文献

1. Zhou Y, Xia R,Xiao H, et al. Thyroid function abnormality induced by PD-1 inhibitors have apositive impact on survival in patients with non-small cell lung cancer. IntImmunopharmacol. 2021;91:107296.