2018年国际癌症研究机构(IARC)统计，食管癌是全球第九大常见、死亡率第五的癌症。在中国和美国，五年生存率约为20.9%，欧洲仅12%。晚期食管癌标准治疗的化疗方案历经数十年不断探索，现有治疗的生存效益仍然非常有限。患者往往预后很差，所以亟需更高效低毒的治疗方案。
食管癌主要的组织学亚型鳞状细胞癌(ESCC)和腺癌(EAC) 在危险因素和流行病学方面存在显著差异。在2016年，癌症基因组图谱(TCGA)对来自亚洲和高加索人群的164种食管肿瘤进行了分析，根据分子特征，ESCC可分为三种不同的亚型：ESCC1具有与其他SCC相似的体细胞改变，其中一些与不良预后和对放化疗的抵抗力有关；ESCC2是白细胞浸润较多，骨髓基质抗原2(BST2)免疫调节分子表达较高；ESCC3的特征是预测激活磷酸肌醇3激酶(PI3K)途径的改变。这三种亚型似乎也有一个显著的地理分布：来自越南人口的肿瘤往往是ESCC1，ESCC2更频繁地出现在东欧和南美洲，来自加拿大和美国的人更经常地表现为ESCC3。EAC表现出高度的染色体不稳定(CIN)，与CIN胃癌相似。在本研究中，还对36例胃食管交界处(GEJ)的腺癌进行了评估，发现CIN表型的发病率增加，其向远端食管移动，使EAC表现为染色体不稳定疾病。确定的分子亚组有助于改善我们对食管癌生物学的了解，并提供了新的潜在治疗靶点。胃食管腺癌的病理机制常有慢性炎症和DNA破坏导致MSI-H、TMB和免疫检查点蛋白的高表达。提示免疫治疗有效。细胞毒性T淋巴细胞抗原4(CTLA-4)仅在T细胞上表达，有助于抑制T细胞本身，降低免疫应答的启动阶段。程序性细胞死亡蛋白-1(PD-1)在T细胞、B细胞、单核细胞和自然杀伤(NK)细胞表面表达，结合PD配体-1(PD-L1)和-2(PD-L2)，下调免疫应答的效应期。免疫检查点抑制剂(PD1、PD-L1或CTLA-4)破坏免疫耐受，恢复T细胞对肿瘤细胞的识别。靶向免疫检查点是肿瘤学中研究最多的策略之一，在不同的肿瘤类型中有很好的结果。
▼ 免疫检查点抑制剂在食管癌中的研究汇总（表1）
From Initial Phase I‐II to Randomized Phase III TrialsMany phase I‐II trials have assessedthe role of the immune checkpoint blockade in esophageal迄今为止进行的研究数据表明，只有一部分患者可以从免疫治疗中获益。除了试图确定推测的预测因素外，食管癌研究目前还在研究不同免疫制剂和免疫检查点抑制剂(ICIs)与化疗和放疗的结合，以扩大可以受益于这种新的治疗方法的患者的百分比（表1）。纳武单抗和伊匹木单抗的结合在不同的实体肿瘤中表现出持续的抗肿瘤活性在I-II期。KEYNOTE-028研究是评估PD-1抗体帕博立珠单抗用于PD-L1阳性的进展期食管癌或胃食管交界癌的多队列1B期研究。其中78%为鳞状细胞癌，超过半数（61%）接受过放疗。除1例患者，其他患者均接受过化疗，87%的患者接受了两种及以上化疗，所有患者均曾接受铂类治疗。ORR达到30%。任意级别治疗相关性不良事件TRAEs为39%，3级TRAE为17%，未出现4级治疗相关性AEs、因治疗相关死亡和不良反应导致的停药。KEYNOTE-028研究首次证实了帕博利珠单抗治疗晚期食管癌的疗效和安全性。KEYNOTE-180是一项多中心、非随机、开放标签的试验，纳入了121名局部晚期或转移性食管癌患者，他们在接受至少两次晚期食管癌的系统性治疗期间或之后出现疾病进展。无论食管癌中PD-L1的状态如何，这些生存数据均能维持反应的持久性，并且与紫杉烷类药物治疗产生的文献证据可相媲美。不良反应安全可控。KEYNOTE-181研究进一步确认了帕博利珠单抗治疗晚期食管癌的地位。与标准化疗相比，帕博利珠单抗单药二线治疗PD-L1阳性（CPS≥10）晚期/转移性食管癌或食管胃交界处癌患者，可以显著延长患者的总生存期。ATTRACTION-01研究探索了纳武利尤单抗用于治疗标准化疗失败的食管癌的临床疗效，共纳入65例患者，全部为亚洲患者并且为食管鳞癌，68%的患者为4线以上治疗患者。客观缓解率（ORR）达到17%，中位总生存（OS）达到10.8个月，这些结果表明在难治性食管癌亚洲人群中，纳武利尤单抗单药在食管癌患者中有效且安全性可耐受。ATTRACTION-3的III期临床研究结果，该研究旨在评估纳武利尤单抗对比化疗在难治或不可耐受的不可切除性晚期或复发性食管鳞状细胞癌（ESCC）患者的疗效与安全性。两组的中位OS分别为10.9个月和8.4个月（HR=0.77,P= 0.019)。虽然ATTRACTION-3可能成为经治食管鳞癌的新治疗标准，但其纳入了少数非亚洲患者可能不利于该研究的全球推广。但这些问题不会影响该研究在食管癌免疫治疗上带来的获益和新希望。
◆ M7824-双功能融合受体蛋白
M7824是一种新型的双功能融合蛋白，该蛋白由靶向PD-L1蛋白的IgG1单克隆抗体和人类转化生长因子-β（TGF-β）受体II的两个胞外结构域融合而成。这种双功能蛋白既能抑制PD-L1蛋白配体，又能抑制TGF-β通路，双管齐下，能促进免疫细胞对肿瘤细胞的杀伤。并且，同时靶向这两个系统或可克服肿瘤细胞对PD-1/PD-L1疗法的抗药性。这样就会极大地提升药物的有效率，并降低联合用药的副作用。特瑞普利单抗通过非常规的长HCDR3与PD-1的FG环结合，是君实开发的完全具有自主知识产权的IgG4型单抗。在2018年被批准为黑色素瘤的二线治疗，许多I-III期临床试验正在开展中。在2018年美国临床肿瘤学学会(ASCO)会议上，Ib/II期56例转移性ESCC患者，入组患者大多是二线及后线患者，ORR为23.5%，DCR为64.7%。通过将细胞毒性化疗药物和免疫检查点抑制剂结合，特别是在不同实体肿瘤的早期环境中，患者的预后有所改善。在一个IB期试验中，评估度伐单抗+曲美木单抗联合5-氟尿嘧啶和顺铂中，联合用药的毒性特征是可以接受的，免疫相关不良事件都是低级别的不良事件（皮疹、瘙痒和腹泻），而高级别的不良事件都是可控的，主要是化疗相关的毒性。
◆ 辅助治疗
本研究评价了PD-L1抑制剂度伐单抗对局部晚期食管或GEJ腺癌患者的辅助治疗效果，研究的主要终点是1年无复发生存，次要终点是安全和可行性。中位随访14.5个月（1.7-24个月）后，1年无复发生存率(RFS)和OS率分别为79.2%和95.5%。度伐单抗在食管和GEJ腺癌三度治疗后残留疾病的患者中有很好的结果，值得在更大的试验中进一步评估。临床前证据表明，新辅助化疗可引起食管腺癌PD-L1和其他免疫检查点的短暂上调，这种机制似乎是剂量依赖性。从放化疗可以增强免疫检查点反应出发，最近提出了一项IB期试验的初步数据，该试验评估了纳武单抗联合或不联合靶向LAG-3单克隆抗体，放化疗后对食管/GEJ癌的安全性和可行性。
RAMONA试验是一个多中心的研究。入组患者是老年ESCC患者（>65岁），一组是纳武利尤单抗单药疗法，另一组采用纳武利尤单抗联合伊匹木单抗的用药方案（表2）。计划入组75名患者；主要终点是OS，次要终点是生活质量恶化、PFS和ORR。一项II期试验探索特瑞普利单抗在小细胞食管癌二线治疗中的疗效。小细胞食道癌临床上较为少见，但其恶性程度非常高，表现出富含效应T细胞，NK细胞和具有M2型表型的巨噬细胞的免疫微环境，这可能预示着对抗PD-1治疗的有效果（NCT03811379）（表2）。替雷利珠单抗是一种人源化免疫球蛋白G4(IgG4)变异单克隆抗体，可竞争性阻断PD-L1和PD-L2的结合，从而增强T细胞的信号传导。BGB-A317-302是一个正在进行的Ⅲ期试验，比较替雷利珠单抗与研究者选择的化疗药物在转一线化疗进展之后的食管癌的研究。主要终点是OS；次要终点包括ORR、PFS、 DOR、与健康相关的生活质量和安全数据（表2）。
▼ 转移性食管癌进行中的研究汇总（表2）
KEYNOTE-590是一项随机，双盲，III期临床试验，旨在评估帕博利珠单抗联合化疗与安慰剂联合化疗对比用于一线治疗局部晚期或转移性食管癌（鳞癌、腺癌和SiewertⅠ型食管胃结合部腺癌）的疗效。研究主要终点是OS和PFS。次要终点包括客观缓解率（ORR），反应持续时间和安全性。最新KEYNOTE-590研究OS和PFS达到双重主要终点。评估纳武利尤单抗联合伊匹木单抗或纳武利尤单抗联合化疗一线治疗晚期、复发性或转移性食管鳞癌患者的III期临床研究 主要终点是PD-L1阳性肿瘤患者(定义为PD-L1在≥1%肿瘤细胞上的表达)的OS和PFS。次要终点包括所有患者中的ORR、PFS和OS，以及PD-L1+肿瘤的患者中的ORR。KEYNOTE-975是一项III期随机试验，评估免疫联合根治性放化疗在局部晚期ESCC、EAC和GEJ的Siewert I腺癌的探索。CheckMate-577是一项III期、随机、多中心、双盲临床研究，旨在评估用于新辅助放化疗（CRT）后手术治疗未达病理完全缓解的食管癌及胃食管连接部癌患者，纳武单抗作为辅助治疗的疗效情况。研究的主要终点为无病生存期（DFS），次要终点为总生存期（OS）。达到了无病生存期的主要终点，成为首个且目前唯一在经新辅助放化疗和手术切除的食管癌及胃食管连接部癌患者中被证实疗效显著的治疗方案。
▼ 非转移性食管癌进行中研究汇总（表3）
5、潜在生物标志物
PD-L1的表达已经在多种癌症中预测了对免疫治疗的疗效。在II期临床试KEYNOTE-059帕博利珠单抗作为治疗胃癌的三线的功效中，PD-L1阳性人群的ORR为22.7％，而阴性人群的ORR为16.4％，基于此结果，美国FDA批准帕博利珠单抗用于治疗PD-L1表达≥1%的复发性晚期或转移性胃癌/胃食管结合部腺癌。在食管癌中，PD-L1的表达及其与生存的关系仍然存在争议。通过对3306例患者进行了系统的回顾和荟萃分析。结果显示肿瘤细胞的PD-L1状态对OS的预后影响不佳，与DFS无明显相关性。在多变量分析中，高水平的PD-L1与较差的DFS和晚期病理分期相关。在KEYNOTE-180中，在47.9％的患者中观察到CPS PD-L1≥10％，与PD-L1阴性相比，似乎与肿瘤反应的轻微改善相关。在此基础上，KEYNOTE‐181的结果指定支持该药做为CPS PD L1≥10％阳性转移性食管癌的新的二线标准治疗。但在CheckMate-032胃食管队列中PD-L1的表达与肿瘤反应无关。总而言之，PD-L1在食管癌中作为预后和预测性生物标志物的作用仍存在争议。dMMR肿瘤的突变比pMMR肿瘤多10-100倍，它们产生了非常高的不稳定性(MSI-H)。这些肿瘤呈现出非常高的肿瘤突变负担(TMB)，这导致大量的突变相关的新抗原，可能被免疫系统识别。在一个关键的II期试验中，86例MSI-H/dMMR（包括胃食管肿瘤）之前接受治疗后，对帕博利珠单抗的反应进行了评估。在这一队列中，微卫星的不稳定性成为反应预测因子，总的反应率为53%。基于这项研究，帕博利珠单抗在2017年获得用于治疗无法切除或转移的MSI-H实体肿瘤的患者，相关结果在KEYNOTE-158中也得到了证实。另有相关研究对17,486例胃肠道肿瘤患者参与DNA损伤反应(DDR)的基因进行了全面分析，目的是描述DDR在这一人群中的缺失情况，并探讨其与TMB的潜在相关性，以期在免疫治疗中具有潜在的意义。在过去的几年里，人们对肠道微生物群的组成及其遗传多态性作为ICI抑制剂治疗反应的调节因子的兴趣逐步增加。微生物作用的第一批证据之一来自黑色素瘤，其中它的组成似乎有利于通过增加抗原提呈和改善T细胞功能对抗PD-1药物的反应。此外，抗生素化疗短暂引起的失调可能是对ICIs耐药的预测因子，并且可以通过应答者的粪便微生物移植或具有良好共生的定植来逆转免疫治疗的再敏感性。在鼠模型中，高水平的omega-6 多不饱和脂肪酸（PUFA）会导致微生物群落丰富度降低，而omega-3 PUFA似乎可以很好地修饰肠道微生物群并直接激活杀死肿瘤的细胞因子，从而克服了与肿瘤相关的免疫抑制作用。由于免疫系统，炎症和肠道微生物组之间的联系，许多作者假设长链PUFAs可以代表患者健康的肠道微生物群的生物标志物，并可能是调节微生物组组成以及随后对免疫疗法反应的潜在治疗剂。PUFAs可以作为肠道微生物群与ICI治疗之间相互作用的未来潜在调节因子来研究。总而言之，免疫检查点抑制剂治疗食管癌的有效率令人鼓舞，但是如何筛选获益人群仍是需要探索的重要问题。未来将开展更多的研究继续探索免疫单药应用或者是与放疗、化疗或其他靶向药物的联合应用。消化道肿瘤的治疗一直以来都是“老大难”，食管癌免疫治疗的异军突起为消化道肿瘤免疫治疗开辟了新航道。
参考文献
1. Vivaldi C, CataneseS, Massa V, et al. Immune Checkpoint Inhibitors in Esophageal Cancers: Are WeFinally Finding the Right Path in the Mist?[J]. International Journal ofMolecular Sciences, 2020, 21(5): 1658.
版权声明：本网站所有注明来源“医微客”的文字、图片和音视频资料，版权均属于医微客所有，非经授权，任何媒体、网站或个人不得转载，授权转载时须注明来源：”医微客”。本网所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，转载仅作观点分享，版权归原作者所有。不希望被转载的媒体或个人可与我们联系，我们将立即进行删除处理。 本站拥有对此声明的最终解释权。
关注公众号
安卓客户端
发表评论
注册或登后即可发表评论
登录注册
全部评论(0)