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免疫治疗在前列腺癌中有作用吗?

NO.4

2021-10-27 来源 : VIP说

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在过去的十年里，免疫疗法已经彻底改变了一些血液系统肿瘤和实体恶性肿瘤的治疗方式，并报道了前所未有的缓解率；然而，转移性去势抵抗前列腺癌（mCRPC）的情况并非如此，因为评估程序性死亡受体1（PD-1）和细胞毒性T淋巴细胞抗原-4（CTLA-4）抑制剂的多个I期和II期试验显示其获益有限。

此外，尽管sipuleucel-T是美国食品和药物管理局（FDA）根据IMPACT试验结果批准用于mCRPC的唯一癌症疫苗，但该制剂在日常临床实践中的使用却相对有限。识别能够预测免疫治疗反应的特异性组织和分子生物标志物是当前的挑战之一，其目的是检测mCRPC患者的亚群，这些患者可能受益于免疫检查点单克隆抗体作为单一疗法或与其他抗癌药物联合使用。

目前最迫切的问题是未来免疫疗法在前列腺癌中是否会发挥作用？本文旨在分析前列腺癌肿瘤疫苗和免疫检查点单克隆抗体的研究现状，并探讨这一免疫“冷”恶性肿瘤未来的研究方向。

背景

前列腺癌是男性最常见的癌症之一，也是影响全世界癌症相关死亡的主要原因之一。管早期前列腺癌患者会采用经典治疗（前列腺切除术或放疗，或两者兼而有之），但高达40%接受根治性前列腺切除术（RP）的患者和高达50%的接受放疗的患者将经历复发。

因此，许多转移的患者会出现转移性去势抵抗PC（mCRPC）。由于对疾病进展和转移的分子机制认识不断提高，在过去的二十年里，mCRPC治疗方案大量增加，包括多西他赛、卡巴他赛、阿比特龙、恩扎卢胺和镭-223等。

不幸的是，免疫检查点单抗不包括在这些药物中。事实上尽管免疫疗法已经彻底改变了许多恶性肿瘤的治疗，但这些药物似乎不能为未经选择的患者（如mCRPC）提供理想的结果。尽管FDA在2010年批准了sipuleucel-T成为mCRPC的第一种免疫疗法，但最近评估免疫检查点单克隆抗体作用的试验结果令人失望。

到目前为止，唯一被认可的免疫检查点单克隆抗体是帕博利珠单抗，它可以用于mCRPC患者的高微卫星不稳定性（MSI-H）亚群的治疗。如果PD-L1、MSI-H和其他生物标志物可以识别出最有可能做出反应的患者的亚群，那么将有助于免疫治疗在前列腺癌中的精准使用。

预测性生物标志物：PD-L1、MSI、MMR、TMB、DDR、TILs

PD-L1表达的测定是一种基于生物标记的策略，能够预测一些肿瘤类型中抗PD-1和抗PD-L1抗体的临床获益。尽管如此，PD-L1在免疫检查点单克隆抗体中表达的预测价值因肿瘤而异，而且PD-L1阴性肿瘤对免疫治疗也有反应。另外，PD-L1阳性的cut-off值和评估方法没有标准化。值得注意的是，评估前列腺癌（PC）患者PD-L1表达的大多数研究都与原发标本有关，相反，目前关于继发性病变的数据很少。

早期报告证明原发性PC标本很少或不表达PD-L1；然而，最近的一些研究却提到了PD-L1在mCRPC和原发PC中的显著表达（分别高达20%和92%）；可见PD-L1的表达似乎不是PC中免疫检查点单克隆抗体反应的可靠生物标志物。

PD-L1的评估方法在不同的试验和不同的实验室中可能有很大的差异，存在不同的分析和评分系统来确定PD-L1的临界阳性率，因此，在探索PD-L1的影响之前的第一步很可能是使用标准化的统一的检测方法。

与PD-L1表达类似，MSI-H或错配修复缺陷（dMMR）肿瘤患者被认为是免疫检查点单克隆抗体治疗的潜在人群，因为存在高水平的突变相关新抗原，从而导致遗传易变性和更高的突变负荷。在mCRPC中，先前的报告显示MSI-H/dMMR的频率在1%到12%之间，总体上不清楚患病率。

NavaRodrigues等人通过转录组学分析强调，dMMR-PCs显示出更高的T细胞浸润和免疫检查点相关转录，这支持在这些患者中使用免疫检查点单克隆抗体。最后鉴定出四种不同的突变特征，其中dMMR信号与参与骨髓源性抑制细胞（MDSCs）积聚相关的基因的显著表达相关，包括VCAM1、NLRP3和JAK2[1]。提示免疫疗法在dMMR-mCRPC中的有效性可能通过髓细胞耗竭的策略来提高。

最近，在MemorialSloan-Kettering癌症中心对1033名mCRPC患者进行的一项单中心研究发现，3.1%的患者（n=32）携带MSI-H/dMMR-PC，其中21.9%的患者表现为Lynch综合征相关的种系突变。在这项研究中，32名患者中有11名接受了免疫检查点单克隆抗体，其中6名患者的前列腺特异性抗原（PSA）水平降低了50%以上。

预测免疫检查点单克隆抗体效果的其他生物标志物的研究证明，具有高体细胞突变负荷的患者对免疫治疗的反应率可能更高。肿瘤突变负荷（TMB）是量化突变负荷最常用的方法，表示肿瘤基因组领域中每百万碱基中报告的突变数量，计量单位是 mut/Mb。

尽管TMB被认为是免疫治疗反应的一个有前途的预测性生物标志物，但目前在TMB量化方面缺乏标准化，这在确定不同平台和癌症类型的高TMB的Cut-off值方面引起了许多争论。事实上，mut/Mb的数量在恶性肿瘤之间和恶性肿瘤内部变化极大，范围从0.1 mut/Mb到200 mut/Mb以上；PC通常被认为是一种突变负荷低的肿瘤，以前的研究报告约为1-2 mut/Mb，与肺癌和黑色素瘤的数值相比尤其低。

DNA损伤修复（DDR）基因（如BRCA1、BRCA2、CDK12、ATM）中的突变与DNA错误数的增加和肿瘤新抗原的高表达有关，因此可以预测免疫检查点单克隆抗体的效果。在高达25%的晚期疾病病例中发现了种系或体细胞突变，主要是同源重组（HR）修复基因。

事实上，在患有HR和/或MMR缺陷的患者中观察到高TMB，这表明免疫检查点单克隆抗体在这些患者中可能是一个有吸引力的选择。在DDR机制中，转录相关的细胞周期蛋白依赖激酶12（CDK12）通过调节多个基因在DNA损伤反应和分化中发挥重要作用。

CDK12的突变导致DNA损伤的积累、癌变和免疫原性新抗原的形成。大约7%的mCRPC报告了双等位基因CDK12突变。Barero等人的研究比较了11例具有双等位基因CDK12突变的PC患者和47例具有单等位基因CDK12突变或无突变的PC患者的肿瘤浸润淋巴细胞（TIL），结果显示，与其他突变和/或单等位基因CDK12突变的患者相比，双等位基因CDK12改变的PC的TILs计数更高。综合来看，目前的数据表明PC患者的某些亚组可以受益于免疫治疗。

前列腺癌疫苗

癌症疫苗能够激发免疫系统识别肿瘤相关抗原，从而引发T细胞的免疫反应。目前，美国FDA批准用于mCRPC的唯一癌症疫苗是sipuleucel-T。Sipuleucel-T是一种自体细胞免疫疗法，通过提取、与重组GM-CSF和PAP的融合蛋白PA2014孵育，然后再注入活化的抗原呈递细胞（APCs），从而引发抗肿瘤免疫反应（图1）。

▼ 图1 Sipuleucel-T治疗前列腺癌

前列腺癌疫苗PROSTVAC-VF是一种以PSA为靶点的病毒疫苗。事实上，PROSTVAC-VF由一种以牛痘病毒为基础的原代疫苗组成，包括三种能够引起抗PSA免疫应答的元素：CD-80（它与CD28结合并在T细胞活化中起作用）以及两个粘附分子ICAM-1（细胞间粘附分子1）和LFA-3（淋巴细胞功能相关抗原3），它们加强了T细胞和APCs之间的相互作用（图2）。

尽管在122例mCRPC患者中比较了Prostavac-VF与安慰剂的II期研究的有希望的数据，强调了Prostavac组的生存优势，但最近的PROSPECT试验并未证实这一益处。目前该疫苗的III期研究还在进行中。

▼ 图2 前列腺癌疫苗PROSTVAC-VF示意图

免疫检查点抑制剂单药研究

针对PD-1、PD-L1或CTLA-4的不同单克隆抗体已在mCRPC的治疗中进行了试验，结果大多令人失望。

一项关于Ipilimumab（一种全人源抗CTLA-4单克隆抗体）试验评估了14例激素难治性PC患者，结果只有2例PSA下降≥50%，8例PSA下降<50%。使用实体瘤的反应评估标准（RECIST），在基线检查和重复检查时两名患者均无客观反应，免疫不良事件仅限于一名患者（3级皮疹和瘙痒）。

KEYNOTE-199 II期研究纳入接受多西他赛和一种或多种靶向内分泌治疗后的mCRPC患者，每三周接受一次200mg帕博利珠单抗，最多35个周期[2]。mCRPC患者被纳入三个队列：队列1（133名患者）和2名（66名患者）分别为PD-L1阳性和PD-L1阴性的患者，而队列3（59名患者）登记了骨显性疾病患者，不考虑PD-L1是否表达。

主要终点是ORR，结果队列1中为6%，在队列2中为3%。在队列1中，任何等级/等级3-5的治疗相关不良事件（TRAE）发生率为57%/16%，队列2发生率为60%/15%，队列3发生率为71%/17%。队列1中位OS为9.5个月，队列2为7.9个月，队列3为14.1个月。5%的患者因帕博利珠单抗相关不良事件而停止治疗。

免疫检查点抑制剂联合治疗研究

为了扩大治疗和改善患者的预后，研究了多种联合治疗策略。在多种癌症中试验的主要策略之一是抗PD-1和抗CTLA-4的药物结合。

CheckMate 650试验是一项II期研究，对纳入无症状或轻微症状的mCRPC患者采用纳武单抗和ipilimumab联合方案，患者进展前使用新型雄激素受体靶向药物，未接受化疗为队列1，患者进展前使用基于紫杉醇的化疗为队列2[3]。

患者每三周接受纳武单抗1mg/kg加上ipilimumab 3mg/kg，共四次，然后每四周纳武单抗 480mg。预先计划的中期疗效/安全性分析显示，在第1组和第2组中，ORR分别为26%和10%。在两个队列中，PD-L1≥1%、DDR、HRD或高于中位数TMB的患者的ORR较高（中位数为74.5个突变/pt）。安全性分析显示，在队列1和队列2中，39%和51%的患者有3-4级的irAEs，而每个队列中有一个5级事件。

抗PD-L1的人IgG1单克隆抗体度伐利尤单抗与奥拉帕尼在II期试验（NCT0248404）中对17例使用过恩扎鲁他胺和/或阿比特龙后进展的mCRPC患者进行了研究，这些患者有或没有DDR突变[4]。所有患者的中位PFS为16.1个月，而DDR基因改变的患者的12个月rPFS为51.5%。四个应答者在DDR基因中有种系改变。联合治疗的毒性可接受。

前列腺癌免疫治疗有一定希望但仍然结果有限。不过，目前仍有许多正在进行中。关于mCRPC免疫治疗（单药或联合）的临床试验，详见表1。

▼ 表1 正在进行的前列腺癌免疫治疗临床试验（部分）

总结

总的来说，对mCRPC患者来讲，免疫疗法无论是单药还是联合对某些特定的亚组还是发现了可以接受的临床结果。不过目前还不清楚免疫疗法是否能为nmCRPC患者提供临床益处，因为已发现有几项研究的结果不令人满意。

尽管如此，探索能够识别应答者的潜在生物标志物是值得的，因为基于免疫的联合化疗或其他抗癌药物有可能提高mCRPC/nmCRPC患者亚组的应答率。更多的临床研究数据预计很快就会发布，将有助于确定免疫治疗在这一恶性肿瘤中是否发挥作用。

参考文献

1. Nava Rodrigues, D.et al.Immunogenomic analyses associate immunological alterations with mismatch repairdefects in prostate cancer. J. Clin. Investig. 2018, 128, 4441–4453.

2. Antonarakis, E.S.et al. Pembrolizumab for Treatment-RefractoryMetastatic Castration-ResistantProstate Cancer: Multicohort, Open-Label Phase II KEYNOTE-199 Study. J. Clin.Oncol. 2020, 38, 395–405.

3. Sharma, P. et al.Initial results from a phase II study of nivolumab (NIVO) plus ipilimumab (IPI)for the treatment of metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC.;CheckMate 650). J. Clin. Oncol. 2019, 37, 142.

4. Karzai, F. et al.Activity of durvalumab plus olaparib in metastatic castration-resistantprostate cancer in men with and without DNA damage repair mutations. J.Immunother. Cancer 2018, 6, 141.

5. Alessandro Rizzoet al. Is There a Role for Immunotherapy in Prostate Cancer.Cells 2020, 9, 2051.