随着酪氨酸激酶抑制剂和免疫检查点抑制剂等高应答率系统治疗方法的发展，一些不可切除的肺癌患者在初次治疗后有机会进行根治性切除。虽然对肺癌中“不可切除”的定义没有普遍共识，但术语“可切除”指的是技术上可切除的，并表明切除在一定程度上可以提供良好的预后。不可切除的肺癌通常表现为III期和IV期疾病。对于不可切除的III/IV期非小细胞肺癌（NSCLC），最具代表性的外科治疗方法是挽救性手术，即对非手术治疗后的局部残留/复发病灶进行外科治疗。外科治疗也用于治疗IV期NSCLC的寡转移。2020年11月在《Journal of Clinical Medicine》上发表了一篇综述，强调了外科手术在不可切除的非小细胞肺癌患者中的作用，描述了挽救性手术治疗不可切除非小细胞肺癌和手术治疗寡转移非小细胞肺癌的历史和新发现。
Ⅲ期肺癌是一种异质性疾病，在一些技术上可切除的NSCLC患者（一些cT4/cN2）中，同步放化疗(CRT)后进行手术治疗是一种选择。不可切除肺癌的代表性外科治疗是挽救性手术。IV期肺癌的标准治疗方法是药物治疗，但对于寡转移状态的患者还有另一种治疗选择。在这种情况下，转移性病灶的局部治疗可获得与非转移性疾病相当的良好预后。因此，IV期NSCLC的外科治疗有两种情况：寡转移病例的外科治疗和根治性系统治疗（尤其是TKI或ICI）后的挽救性手术。图1总结了外科治疗对不可切除肺癌的作用。Ⅲ期NSCLC患者经根治性CRT后局部复发的发生率为24-35%，CRT后的生存率低至5-25%。残存/复发肿瘤的挽救性手术几乎是唯一可以治愈的方法。但到目前为止，对原发性肺癌行根治性CRT后的挽救性手术报道有限。Dickhoff等人报告了2018年局晚期NSCLC根治性CRT后挽救性手术相关文献的系统回顾，纳入158例患者。手术切除组（n=152）共行肺切除44例，双肺切除11例，肺叶切除89例，节段切除6例，楔形切除3例。完全切除率为85-100%，90天死亡率为0-11.4%，中位生存时间（MST）为9-46个月，5年生存率为20-75%。Romero和Kobayashi等人也分别报道了CRT后挽救性手术的结果，发现围手术期死亡率似乎是可以接受的，并且在选定的患者中长期存活是可能的。
对于不适合CRT的Ⅲ期NSCLC患者，宜采用单次放疗。立体定向放射治疗（SBRT）是一个很好的选择，尤其是对于局部病变。2018年，Dickhoff等人对SBRT后NSCLC局部复发后的挽救手术进行了系统回顾（7个病例系列，共47例患者）。SBRT术后5年局部复发率约为10%，选定患者接受挽救性手术，90天死亡率为0-11%。MST在13.6-82.7个月。尽管对于局部复发的NSCLC放疗后的挽救性手术证据有限，但这种治疗被认为是可行的，并且可以为选定的患者提供可接受的死亡率。在III期PACIFIC研究中，符合条件的患者在CRT后接受durvalumab治疗，与安慰剂组相比，这种联合治疗显著延长了无进展生存期（PFS）（16.8m vs 5.6m）。关于在这种联合治疗的基础上增加手术治疗，CRT序贯ICI后手术治疗的意义尚不清楚。最近，启动了一项临床试验（JCOG1807C），以阐明可切除肺上沟肿瘤（SST）患者接受CRT后进行durvalumab术前和术后治疗的安全性和有效性以及不可切除SST患者接受CRT后进行durvalumab维持治疗的安全性和有效性，我们等待试验结果的公布。
考虑到NSCLC寡转移病例的手术适应证，脑和肾上腺转移作为寡转移器官的预后相对较好，5年生存率分别为20%和20-30%。NCCN指南建议对转移性病灶进行局部治疗，对单发脑转移的原发病灶进行多学科治疗，包括系统治疗。（1）预先切除原发肿瘤，然后用手术/RT和药物治疗微转移控制远处肿瘤；（2）对药物治疗有反应并局部转移的残余肿瘤患者加用局部治疗（手术/RT）。Gomez等人在一项II期随机对照研究中报道了一种挽救方法（根治性药物治疗后增加局部治疗）对寡转移NSCLC患者的疗效。一线接受四个周期以上的含铂双药或三个月以上的EGFR抑制剂或ALK抑制剂的治疗。在接受一线治疗后，患者被随机分为局部巩固治疗组（放疗和/或手术）或维持治疗组。研究在49例患者随机入组后提前终止。在接受局部巩固治疗的患者中，96%患者接受某种形式的放疗。局部巩固治疗组的中位PFS为11.9个月，而维持治疗组为3.9个月（HR: 0.35，p=0.0054）。此外，未报告4级或5级毒性。作者认为在一线治疗后加入局部治疗可以改善寡转移NSCLC的预后。迄今为止，关于寡转移NSCLC患者局部治疗的最佳方式尚无定论，没有随机对照试验比较SBRT和手术治疗的疗效差异。对于Ⅳ期非小细胞肺癌患者，与最佳支持治疗相比，化疗仅使1年生存率提高约7%。与化疗相比，EGFR-TKI给药可使EGFR突变阳性肺癌患者有较高的应答率，尤其奥希替尼有80%的应答率。在TKI有显著疗效的患者中，对局部残留/复发病灶进行挽救性手术是一种可能的治疗策略。虽然没有大规模的数据可用，但EGFR-TKI后的挽救性手术很可能具有局部控制效果。尽管很少有关于ICI治疗后挽救性手术的报道，Bott回顾性观察了19例因转移性或不可切除的癌症行ICI治疗后肺切除的患者，包括肺癌（47%）和转移性黑色素瘤（37%）。在接受手术的患者中，95%的患者实现了R0切除，并发症发生率为32%。2年OS率为77%。在非小细胞肺癌中，挽救性手术的频率近年来不断增加，随着ICI的传播，ICI后的挽救性手术可能会增加。ICI后的挽救性手术可能是一种可行和有效的治疗方法，但迄今为止，只有一个病例报道。有必要进一步收集有关ICI后挽救性手术的证据。
一些临床问题，如手术或放疗作为系统治疗后的局部挽救治疗或作为寡转移非小细胞肺癌的一线局部治疗的疗效是否更好，仍然没有答案。CRT序贯ICI治疗后手术干预的意义也不得而知。此外，TKI/ICI加入手术的时间顺序仍有待证明（辅助或新辅助）。此外，“不可切除”的定义可能会改变，R1/R2切除甚至体积缩小可能在未来的意义变得显著。在未来需要进行前瞻性和比较性试验来澄清以上问题。
这篇综述涵盖了外科治疗在不可切除的非小细胞肺癌中的作用。尽管仍有许多问题需要解决，但随着TKI和/或ICI等高应答率的系统治疗方法的进一步发展，有望扩大外科治疗的重要性。
参考文献
1. Suzuki S, Goto T. J Clin Med. 2020 Nov29;9(12):3881.
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