第一代EGFR-TKI：第一代EGFR-TKI针对的是EGFR激酶区结构中“L858R”或“exon19 del”突变，结构中具有典型的苯胺喹唑啉骨架，代表上市药物有吉非替尼、厄洛替尼和埃克替尼。

第二代EGFR-TKI：研究人员基于第一代EGFR-TKI苯胺喹唑啉骨架开发了EGFR酪氨酸激酶共价抑制剂。该激酶在配体结合位点附近含有半胱氨酸残基（C797），通过迈克尔受体（如丙烯酰胺）取代喹唑啉环，可以捕获半胱氨酸残基。第二代EGFR-TKI临床效果和抗耐药性较第一代有一定提升，代表上市药物有阿法替尼和达克替尼。

第三代EGFR-TKI：第一、二代EGFR-TKI使用不久出现耐药，超过半数的耐药原因是肿瘤细胞EGFR激酶结构域的又一新型突变，这个突变就是现在认识比较清晰的790位苏氨酸（Thr，简称T）点突变为甲硫氨酸（Met,简称M），一般称之为“T790M”。

“L858R”合并“T790M”、“exon19 del”合并“T790M”的新型双突变组合导致第一、二代EGFR-TKI不再对EGFR起有效抑制作用。寻找对“L858R”合并“T790M”、“exon19 del”合并“T790M”的EGFR肿瘤细胞均表现出明显抑制活性，同时具备一定选择性（不明显抑制野生型）的化合物即是第三代EGFR-TKI的诞生背景。

经过长期反复的构效关系研究，最终找到了理想的化合物，即是后来的第三代EGFR-TKI奥希替尼，奥希替尼还有另一个优势，就是其既对双突变EGFR表现出优良的选择性，但是又对其他大多数已知激酶，奥希替尼的抑制作用并不明显。奥希替尼之后，中国国家药监局又相继批准了三代EGFR-TKI阿美替尼和伏美替尼上市。

除了上市的三款药物之外，中国还有4款三代EGFR-TKI处于NDA（新药上市申请）阶段，预计会于2022年陆续获批上市。

到2023年中国会有多款三代EGFR-TKI上市，另外目前还有多款已经处于III期临床，三代EGFR-TKI会逐渐变得非常普通。

参考：

1.Lu X, Yu L, Zhang Z, et al.Medicinal research reviews, 2018, 38(5): 1550-1581.

2.Wittlinger F, Laufer S A. The pre-clinical discovery and development of osimertinib used to treat non-small cell lung cancer[J]. Expert Opinion on Drug Discovery, 2021 (just-accepted).

3.https://www.cde.org.cn/main/xxgk/listpage/9f9c74c73e0f8f56a8bfbc646055026d

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