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浅谈免疫检查点抑制剂之预测性生物标志物

NO.5

2021-10-27 来源 : VIP说

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近年来，肿瘤免疫治疗 , 特别是免疫检测点抑制剂在临床试验中取得了突破性进展 , 研究领域覆盖了转移性黑色素瘤、肺癌、肾癌、结直肠癌等多种类型肿瘤 , 已成为肿瘤治疗的重要策略。然而并非所有患者都能从中获益，部分接受免疫治疗的患者中表现出无反应或严重的免疫相关不良反应，因此，急需疗效预测生物标志物来帮助筛选潜在的能从免疫治疗中获益的人群，从而在临床实践中指导此类药物的合理应用。

目前，肿瘤免疫检查点抑制剂治疗的预测性生物标志物主要有PD-L1的表达、肿瘤突变负荷（tumor mutation burden, TMB）、微卫星不稳定（microsatellite instability, MSI）等。

1 PD-L1表达

PD-1 主要表达于激活的 T 细胞表面，其配体 PD-L1 在多种正常组织和肿瘤组织中均有表达，两者相互结合，抑制 T细胞的活化，维持 T 细胞免疫稳态。而在许多肿瘤中，肿瘤细胞高表达 PD-L1 分子，与肿瘤部位浸润 T 淋巴细胞表面的 PD-1 分子结合后，抑制 T细胞活性，实现肿瘤的免疫逃避。理论上讲， PD-L1 表达水平越高，PD-1 /PD-L1 通路的免疫抑制作用越活跃，因此使用免疫检查点抑制剂效果会更好。

一些研究表明，PD-L1 的表达与免疫检查点抑制剂的疗效正相关。在针对晚期非小细胞肺癌的头对头对比传统化疗的Ⅲ期随机对照临床研究Keynote-024中，PD-L1肿瘤比例评分（TPS）≥50%，且无EGFR或ALK敏感突变的晚期非小细胞肺癌患者，一线选择pembrolizumab相比化疗，有更长的PFS期和OS期，基于 Keynote024 研究结果，FDA 批准对于 PD-L1 表达≥50% ，初诊的晚期 NSCLC 患者可以一线选择 pembrolizumab 治疗。

PD-L1 的表达水平与使用 nivolumab 的疗效亦存在相关性，在 CheckMate 057 研究的非鳞 NSCLC患者中，nivolumab 治疗组优于多西他赛治疗组的OS 获益几乎全部都是由 PD-L1 ＞ 10% 的患者所贡献。在 Checkmate012 研究中，Nivolumab 联合ipilimumab 用于治疗晚期 NSCLC，PD-1≥1% 的患者有效率更高，PD-L1≥50% 的患者的有效率高达 90% 以上。

虽然在一些研究中PD-L1的表达与疗效正相关，然而在某些癌种中，PD-L1 的表达与临床获益无关。例如在肾细胞癌的二线治疗研究中，无论 PD-L1 表达是否大于1% ，患者都能从 nivolumab 的治疗中获得中位 OS 延长的获益。在同一癌种中，PD-L1 表达作为疗效预判 biomarker仍然存在局限性，主要表现为一部分PD-L1 阴性的患者能够从 PD-1 /L1 药物中获益，而另一部分PD-L1 阳性患者却不能获益。

此外，PD-L1 作为生物标志物也面临一些其它挑战。有研究表明 PD-L1 表达水平处于动态变化过程，能否有效预测免疫治疗疗效尚缺乏有效临床数据支持。由于肿瘤具有异质性，同一个病灶的不同位置，不同病灶之间的PD-L1表达可能是不同的。检测平台、检测方法、检测阈值、染色系统等暂时没有成熟统一的设定，这些因素在一定程度上限制了PD-L1作为预测疗效的生物标志物的应用。

2 肿瘤突变负荷(TMB)

TMB（tumor mutational burden，肿瘤突变负荷）指TMB 定义为每兆碱基( 1Mb) 中的突变总数量，即肿瘤基因组去除胚系突变后的体细胞突变总数量。通俗一点说，TMB，就是评价基因突变频率高低的指标。一般认为，肿瘤细胞基因突变频率高，则细胞表面所携带的肿瘤抗原就多，越有可能被免疫系统视为外源物质，从而激活人体的免疫反应。因此，检测恶性肿瘤的肿瘤突变负荷，就可以预测患者对免疫治疗的效果。

TMB高的肿瘤患者可能免疫治疗的疗效更好，这已经在黑色素瘤，尿路上皮癌，非小细胞肺癌，小细胞肺癌和结直肠癌中得到证实。2018 年，首个关于 TMB 作为伴随诊断的前瞻性研究 Check- Mate227 公布了研究结果，结果表明: 在 TMB≥ 10 的晚期非小细胞肺癌患者中，与铂类双联化疗相比，nivolumab 加低剂量 ipilimumab 治疗明显延长了1 年的无进展生存率( 42. 6% vs 13. 2% ) ，无进展生存期也显著延长( 7. 2 月 vs 5. 4 月) 。

在另一项关于 TMB 的前瞻性研究 CheckMate568 中，接受 nivolumab 加 ipilimumab 治疗的非小细胞肺癌患者，TMB≥10 的患者中位无进展生存期显著优于 TMB ＜ 10 的患者，7. 1 月 vs 2. 6 月，无论 PD-L1 表达水平如何。基于这两项研究的结果，NCCN 指南已经推荐 TMB 作为非小细胞肺癌免疫治疗标志物。

尽管 TMB 是一种极具潜力的免疫治疗 biomarker，但在临床实践中，其应用仍存在一定的局限性，在一些研究中，TMB 高的患者也存在免疫治疗不应答的情况，但在 TMB 低的患者中，仍有一部分人使用免疫治疗有效，总的来说，虽然高TMB 的患者治疗应答较好，而且对免疫治疗应答的患者其 TMB 平均值也高于非应答患者，但对于 TMB 低的患者，不能完全排除使用免疫治疗有效的可能性。

3 微卫星不稳定(MSI)

MSI（Microsatellite instability, 微卫星不稳定)指由于在DNA复制时插入或缺失突变引起的微卫星序列长度改变的现象，表现为部分肿瘤细胞的微卫星序列增长或截短，常由错配修复(MMR)功能缺陷引起。按照不稳定的水平， MSI可以进一步分为高水平不稳定(MSI-H）和低水平不稳定（MSI-L）。MSI现象于1993年被Jacobs等人在结直肠癌中被首次发现，MSI-H广泛存在于结直肠癌、子宫内膜癌、胃癌、肝细胞癌、乳腺癌等肿瘤中。

MSI-H作为免疫检查点抑制剂的一个有效生物标志物，在结直肠癌中得到了证实。2016 年ASCO 报道了Ⅱ期随机试验 CheckMate-142 研究的中期结果, 本研究评价 Nivolumab 单药或联合抗 CILA-4 抗体 ipilimumab 在高度微卫星不稳定 (high-levelmicrosatelliteinstability, MSI-H) 表型和非 MSI-H 表型 mCRC 中疗效。结果显示 , MSI-H 型治疗组中联合组 (Nivolumab 3 mg/kg+Ipilimumab 1 mg/kg)ORR(33.3%) 优于单药组 (25.5%), 同时在联合组 (Nivolumab 3 mg/kg+Ipilimumab 1mg/kg) 组 , MSI-H 型治疗组 ORR(33.3%) 显著优于非 MSI-H 表型治疗组。与非 MSI-H 型患者相比 , MSI-H 型患者应用免疫检测点抑制剂明显获益更多。

美国癌症研究学会（AACR）在2016年一篇MSI与PD-1的综述里提到，免疫治疗效果的最终生物标志物并不是MSI，也不是TMB，而是出现免疫原性的新抗原。这在未来可能会更直接地评估免疫治疗，进而使免疫治疗更加精准，但是目前，MSI的状态是免疫治疗的一种非常实际且实用的biomarker；2017年FDA已经完全承认了MSI作为免疫治疗广谱biomarker的重要性，在治疗前也需要考虑肿瘤的类型并进行MSI检测。

4 结语

免疫检测点疗法的预测性生物标志物研究至关重要, 合格的标志物要求在筛选治疗获益人群 , 评估治疗临床效果 , 监测预后病情变化上具备良好的指导性。探索高效敏感的生物标志物是今后研究重点与方向，通过科学有效的指导, 实现肿瘤的个体化治疗及精准治疗, 为肿瘤患者带来更多获益。

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