张力

教授、主任医师、博士生导师

中山大学肿瘤防治中心内科主任、博导、肺癌首席专家
中国抗癌协会肿瘤康复与姑息治疗专业委员会候任主任委员
中国抗癌协会临床试验专业委员会副主任委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）常务理事
CSCO-免疫治疗专家委员会候任主委
广东省抗癌协会肿瘤化疗专业委员会主任委员
广东省抗癌协会肺癌专业委员会副主任委员
广东省医学领军人才、“特支计划”杰出人才（南粤百杰）
国家重点研发计划“精准医学研究”肺癌的诊疗规范及应用方案的精准化研究项目负责人

               

庄武

教授

福建省肿瘤医院胸部肿瘤内科行政主任、主任医师
中国老年学和老年医学学会精准医疗分会副主任委员
TLCR肿瘤内科顾问委员会委员
福建省抗癌协会肺癌专业委员会常委
中国医疗保健国际交流促进会肺癌预防与控制分会委员
CSCO食管癌专业委员会委员
北京肿瘤防治研究会常务委员  
中国精准医学专业委员会常务委员
国际肺癌研究协会（IASLC）会员
《肿瘤学杂志》常务编委
以第一作者或通讯作者在国内外期刊发表论文30余篇

               

周建英

主任医师、教授、博士生导师

浙江大学医学院附属第一医院呼吸内科主任
肺部疾病诊疗中心主任
中华医学会呼吸病分会全国常委
中华医学会呼吸病分会肺癌学组 副组长
浙江省医学会呼吸病分会主任委员
浙江省抗癌协会肺癌专业组副主任委员
中国医师协会呼吸医师分会常委
浙江大学呼吸病研究所副所长  

               

蔡修宇

副教授，肿瘤学博士，硕士生导师

中山大学肿瘤防治中心副主任医师
中国临床肿瘤青年委员会(CSCO Young)常委
中国临床肿瘤学会(CSCO)免疫治疗专家委员会 委员
中国临床肿瘤学会(CSCO)智慧医疗专家委员会 委员
美国临床肿瘤学会(ASCO)会员
欧洲肿瘤内科学会(ESMO)会员
国际肺癌研究协会(IASLC)会员
中国抗癌协会(CACA)肿瘤临床化疗专业委员会 常委
中国抗癌协会(CACA)肿瘤标志专业委员会 委员
广州市中青年肿瘤医师论坛 主席
广州市抗癌协会肿瘤复发与转移专业委员会 主任委员
广东省胸部疾病学会免疫治疗专业委员会 候任主任委员
广东省健康管理学会肿瘤防治专业委员会 常委
广东省保健协会肿瘤防治专业委员会 秘书长
广东省中西医结合学会肿瘤专业委员会 秘书长
Journal of Clinical Oncology 杂志中文版 审稿人

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蔡修宇教授：近期由张力教授牵头进行的恩沙替尼治疗克唑替尼耐药后ALK阳性晚期NSCLC患者的Ⅱ期临床试验结果在《柳叶刀·呼吸医学》杂志在线发表，能否请张力教授介绍下研究开展的过程，并对研究结果进行解读？

张力教授：恩沙替尼是由贝达药业自主研发的第二代ALK抑制剂。基于Ⅰ期临床研究结果，通过和国家药品监督管理局（NMPA）沟通，NMPA同意采用单臂快速注册的临床试验方法，让恩沙替尼能尽快上市，造福患者。国内注册Ⅱ期单臂临床试验从2017年开始启动，联合国内27家中心，共入组160例ALK阳性、经克唑替尼治疗失败的患者。主要研究终点为第三方独立评审委员会评估的客观缓解率（ORR）。研究于2018年7月完成临床试验入组，在进行随访后，于2019年2月将研究结果上交国家食品药品监督管理总局药品审评中心(CDE)，目前恩沙替尼已经核查通过，等待正式批文。

在今年10月份，此项Ⅱ期临床试验的研究结果在线发表于《柳叶刀·呼吸医学》杂志。研究结果显示，在克唑替尼治疗失败的患者中，第三方独立评审委员会评估的ORR达到52.6%。另一个值得重点关注的是脑转移有效率，研究入组患者中，有40例在基线合并有脑转移，恩沙替尼对于脑转移患者的颅内ORR达70%，颅内控制率达到95.2%，是目前第二代ALK抑制剂中颅内控制率最高的药物。在为人非常关注的PFS方面，最新随访数据显示，在克唑替尼治疗失败的患者中，恩沙替尼的中位PFS达到11.2个月。

安全性方面，恩沙替尼主要不良反应为皮疹和肝转氨酶升高，但≥3级皮疹和肝转氨酶升高的发生率都在5%以下，说明恩沙替尼的安全性非常好。总体而言，恩沙替尼的客观有效率达到50%以上，中位PFS达到11.2个月，颅内ORR达到70%，个人感觉恩沙替尼是非常好的第二代ALK抑制剂，希望恩沙替尼尽快上市，造福中国患者。 

蔡修宇教授：对比当前已上市的ALK抑制剂，恩沙替尼在不良反应方面有何优势？在临床应用恩沙替尼时，需要注意哪些问题？

庄武教授：目前国内已经上市的ALK抑制剂包括克唑替尼、塞瑞替尼和阿来替尼。对于这3个药物的毒副作用，临床医生已经有一定的体会。ALK抑制剂主要的副作用包括皮疹、胃肠道反应和肝转氨酶升高，但各个药物的副作用各有不同，如克唑替尼的胃肠道反应发生率较高，腹泻发生率约为80%；阿来替尼便秘发生率约为30%；塞瑞替尼胃肠道反应发生率也比较严重。从张力教授领衔的恩沙替尼Ⅱ期临床试验结果，结合我个人的临床体会，恩沙替尼的副作用主要表现在皮疹，在机制上尚未完全清楚，临床表现多样，总体皮肤不良反应发生率达到50%，但3～4级不良反应的发生率在5%以内。恩沙替尼另一副作用为肝转氨酶升高，多数为1～2级。从安全性角度而言，与已经上市的3个药物相比，恩沙替尼的确有优势，临床试验数据显示，恩沙替尼因为不良反应需要进行剂量调整的患者比例明显更低，是非常重要的优势。恩沙替尼确实是高效低毒的ALK抑制剂，有非常好的的应用前景。

蔡修宇教授：目前有越来越多的证据表明，第二代ALK 抑制剂在一线治疗应用中，优于一线克唑替尼的临床疗效。目前恩沙替尼也有相应的一线治疗数据，能否请周教授谈谈恩沙替尼应用于一线治疗的前景？

周建英教授：第二代ALK抑制剂塞瑞替尼、阿来替尼、布加替尼都已经在国外获批，且美国FDA已经获批阿来替尼和塞瑞替尼的一线治疗适应证。ALK被称为“钻石突变”，因为针对ALK阳性NSCLC，有非常好的治疗方案，患者可以获得长期生存。对于ALK阳性患者，最主要的疾病进展是颅内转移，第二代ALK抑制剂阿来替尼用于二线治疗，显示出较好的颅内疗效，恩沙替尼同样有非常好的颅内疗效。

在恩沙替尼的Ⅱ期临床研究中，我们浙江大学医学院附属第一医院作为研究中心之一入组了18例患者，截至目前，还有4例患者仍在随访中，尚未退出研究。恩沙替尼为ALK阳性患者带来很好的疗效，且安全性可控，主要表现为皮疹和消化道的反应，此外恩沙替尼能够很好的控制颅内转移，因此，我个人认为恩沙替尼一线治疗的前景非常好，有望为患者带来长期生存，但需要更多的一线治疗数据来支持。 

蔡修宇教授：恩沙替尼除了对ALK 融合基因有突出疗效，对ROS1、C-MET靶点也展现出一定的抑制作用，甚至包括目前的跨癌种较为罕见的NTRK融合基因。对于上述靶点的治疗，恩沙替尼是否也值得期待？

张力教授：克唑替尼除了对ALK融合基因有抑制作用以外，还可以作用于C-MET和ROS1靶点。恩沙替尼的体外实验显示，其同样对ROS1、C-MET等激酶有一定的抑制作用。值得关注的是，恩沙替尼开展的单臂研究单独入组了ROS1融合基因阳性的NSCLC患者。在Ⅰ期临床试验中，也入组部分ROS1融合基因阳性的患者，期待在不远的将来，可以看到恩沙替尼治疗ROS1融合基因阳性患者的疗效数据。关于其它的治疗靶点，预计在恩沙替尼上市以后，贝达药业会发起相应的临床试验。需要注意的是，上述靶点都是少见靶点，因此需要全国的专家同道一起合作、共同助力研究的完成。

庄武教授：恩沙替尼除了对 ALK有抑制作用以外，对ROS1、C-MET以及NTRK都有抑制作用。因此，未来如果开展进一步的研究，将会纳入这几个基因变异的患者。ALK基因有4000多个碱基对，其发生融合变异的类型很多。在接受ALK抑制剂治疗后，ALK基因会发生继发突变。既往采取的治疗模式是，第一代ALK抑制剂耐药后，使用第二代，第二代耐药后，再使用第三代，这是一个比较笼统的方法。未来需要检测相应的继发突变，明确恩沙替尼对哪些继发突变的疗效更好。

蔡修宇教授：随着靶点越多，药物的毒副反应也会增加，未来对于靶向药物的发展，是应该精细到单一靶点？还是作为多靶点的药物更好？ 

周建英教授：肺癌靶向治疗，临床医生更应该关注患者的安全性、生活质量。小分子靶向药物多属于口服用药，患者可以正常的生活、工作。因此在多靶点和精准靶点对比上，我个人更倾向于精准靶点。先前两位教授均介绍了恩沙替尼除了作用于ALK靶点以外，对ROS1融合基因阳性患者也有一定疗效，从我们中心开展的临床试验数据来看，我个人觉得恩沙替尼用于ROS1阳性患者的一线治疗可能数据会更好。临床中如果有好的药物用到一线治疗，患者的生存时间会更好，因此一线治疗的选择很重要。未来可以通过更多的临床试验来观察恩沙替尼在ROS1阳性NSCLC一线治疗的疗效。

蔡修宇教授：恩沙替尼在国内的上市具有怎样的意义？对于国内ALK阳性NSCLC治疗的排兵布阵又将有怎样的影响？另外对于恩沙替尼相关的不良反应皮疹，能否分享下处理经验？

张力教授：从药代动力学角度分析发现，恩沙替尼在皮肤有聚集作用，与EGFR TKI的皮疹发生机制不同，恩沙替尼相关皮疹更倾向于药疹，主要采用皮质醇类药膏缓解。国外已经进行过类似研究，即对皮疹部位进行活检，发现皮肤组织中的药物浓度较高，这可能和药物的分布有关，因此需要使用一些抗过敏药物。

关于恩沙替尼上市以后ALK阳性患者治疗的排兵布阵，我个人非常同意周教授和庄教授的观点，越精准越好。肺癌的治疗已经进入到精准医疗时代，需要精准治疗，耐药后应该进行再活检及检测。ALK阳性的患者，比较推荐进行血检，在临床试验中，也采用血检的方法，阳性率达到70%多。在外周血标本中可以检测到克唑替尼耐药后的ALK激酶突变位点。

恩沙替尼耐药以后会出现什么样的变化呢？在Ⅱ期临床试验中我们也进行了动态监测，正在准备发表一篇动态检测的研究文章。恩沙替尼上市后，并不是说会取代既往已经上市的药物，而是让患者多了一种选择。在患者耐药以后，可以通过血检明确耐药的原因，二线及后续治疗根据耐药突变谱选择相应的药物，包括恩沙替尼、阿来替尼、塞瑞替尼、布加替尼等，这种治疗策略可能更为合理。此外，目前恩沙替尼也正在和克唑替尼进行一线头对头比较的临床试验，也值得期待。但随着更多的第二代药物应用到一线治疗，同样也会面临选择的问题。 

庄武教授：我们福建省肿瘤医院作为研究中心之一也参与了恩沙替尼的临床研究，因此，个人有很深的体会。中心共入组13例患者，目前观察到10例患者可以接受较长时间的持续治疗，药物安全性好，且患者疗效确切，增加了用药信心。恩沙替尼主要的不良反应表现为皮疹，目前已经积累了一定的处理经验。总体而言，恩沙替尼的副作用小，疗效确切。未来，在国家鼓励创新的环境下，恩沙替尼的应用前景非常明朗。 

蔡修宇教授：在这项研究中，有没有观察到皮疹反应越高的患者，疗效越好？ 

周建英教授：在TKI治疗过程中，皮疹是较常见的副作用。在我们中心入组的患者中，也有出现皮疹的，但比较严重的皮疹不多，多表现为一过性。因为药物副作用可控，患者的用药依从性较好，疗效也较好。中国是肺癌大国，根据我们中心积累的数据，ALK融合在肺腺癌中的发生率约为6.8%。药物上市后是否能广泛使用，价格非常关键。目前已经上市的ALK抑制剂中，阿来替尼价格实在太高，一个月将近5万的费用对患者负担太大。如果恩沙替尼在价格上更具优势，对患者而言，一定是很好的选择。

蔡修宇教授：以PD-1单抗市场为例，中国的价格要比欧美低很多，其中重要的原因是国产的原创PD-1上市后，倒逼外企降价。现在有了恩沙替尼，相信未来阿来替尼肯定会在此压力下，进一步降低药品价格，这对中国老百姓而言是非常利好的消息。期待贝达药业有更多原创性药物问世，也期待在各位大咖的带领下，进行更多的中国原创研究，让中国研究者在世界舞台上发声。