引言

随着各类新药和治疗手段的诞生及应用，淋巴瘤的治愈率近年来有了很大进步，但仍有一部分患者难以治愈，可能出现疾病多次复发的情况，而复发患者的治疗目前尚缺乏更有效的方案。随着对各种PI3K抑制剂药理作用研究的深入，通过合理的联合用药方案，能够进一步提高药效、降低药物不良反应，为淋巴瘤患者带来更多的治疗选择和更好的生活质量。

今天的专家解读，将由中国医科大学附属盛京医院血液内科主任杨威教授解读PI3K抑制剂的作用机制及对比，并带领大家了解新一代PI3K抑制剂在复发难治非霍奇金淋巴瘤的治疗中能够发挥的作用。

PI3K-Akt-mTOR信号通路是细胞内最重要的信号通路之一，广泛分布于各种组织中，在细胞存活、生长、增殖及血管生成等过程中起重要作用。而PI3K-Akt-mTOR通路的过度活化可导致细胞周期加速、细胞侵袭性转移等过程，与恶性肿瘤的发生、发展及临床预后不佳相关。PI3K信号通路的靶向抑制剂可有效抑制细胞增殖、促进细胞凋亡从而抑制肿瘤进展，是目前肿瘤靶向治疗的热点之一1。FDA曾批准4种PI3K抑制剂药物用于非霍奇金淋巴瘤治疗，在临床上呈现出良好的疗效2。

PI3K信号通路及与肿瘤发生的关系

PI3K是脂质激酶家族的一员，是PI3K-Akt-mTOR通路中重要的激酶。PI3K可分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ三类，其中对于Ⅰ类PI3K的研究最为广泛，其与癌症的关系也更为密切，而根据I 类PI3K调节亚基的类型差异，PI3K可分为IA 类 PI3K（p110α、p110β、p110δ）和 IB 类 PI3K（p110γ）3。

在生长因子和细胞因子的作用下，细胞膜上的受体酪氨酸激酶（RTK）或G蛋白偶联受体被激活，随后作用于PI3K并依次活化下游信号分子。PI3K-Akt-mROR通路由此激活，并参与到细胞的存活、生长、增殖、以及血管生成等多种过程（图1）3。

图1. PI3K-Akt-mTOR信号通路

而PI3K-Akt-mTOR通路的异常激活与肿瘤的发生存在密切关联。相关研究表明，在包括乳腺癌、非小细胞肺癌、结直肠癌等多种实体瘤中可观察到Ⅰ类PI3K同种型的改变（突变、拷贝数增加）。而在B细胞淋巴瘤中，PI3K及相关通路的激活也被证实和疾病发生密切相关3,4。

淋巴瘤治疗与选择性PI3Kδ亚基靶点抑制剂

上文提到PI3K可分为IA和 IB 类等不同的亚基，其中PI3Kα、PI3Kβ在多种细胞中表达，PI3Kδ、PI3Kγ只在免疫系统中表达。值得关注的是不同调节亚基在淋巴细胞中起到的主要功能不同。δ亚基主要表达于造血细胞中，参与B细胞的信号转导、发育和存活。δ亚基的过度激活在B细胞恶性肿瘤的发生中起到重要作用，因此选择性抑制PI3Kδ在淋巴瘤的治疗中就可能起到较好的疗效3,5。

目前FDA共批准了四种PI3K抑制剂用于淋巴瘤治疗，分别为广谱PI3K抑制剂Copanlisib、选择性靶向 PI3Kδ抑制剂Idelalisib及PI3Kδ /γ 小分子选择性双重抑制剂Duvelisib，以及PI3Kδ/CK1ε抑制剂Umbralisib。其中Umbralisib由于研发公司布局决定主动撤回此药的适应症申请，其余三种PI3K抑制剂的具体内容可参见下表（表1）2。

广谱PI3K抑制剂伴随着易脱靶的问题，且存在明显的细胞毒性，而抑制多种亚型往往需要较大的使用剂量，会导致患者无法耐受。而选择性PI3K抑制剂则不易发生脱靶，且由于其对特定亚型的亲和力高，不良反应发生率下降4。从表1可以看到，相对比于亚基靶点抑制剂，广谱PI3K抑制剂Copanlisib额外的不良反应为高血糖和（95%，所有级别）和高血压（35%，所有级别）。机制研究证实，上述两种不良反应的发生系PI3Kα抑制所致，因p110α参与胰岛素受体信号传导，故对其的抑制会导致胰岛素抵抗发生，而胰岛素依赖性血管收缩则可能是高血压发生的潜在机制6。而第一代PI3Kδ抑制剂Idelalisib则表现出耐受性差，毒副作用多等问题，尤其是致命和严重的肝脏毒性、腹泻和结肠炎、肺炎以及肠穿孔，上市时即携带多项黑框警告2。因此，鉴于淋巴瘤多发于老年患者的流行病学特征，尤其针对既往存在高血压、糖尿病等基础疾病的患者，研发特异性靶向PI3Kδ亚基的抑制剂、并改善药物结构以降低不良反应具有临床必要性。

新一代PI3Kδ抑制剂HMPL-689在淋巴瘤中极具前景

HMPL-689是由和黄医药自主研发的一种高效、安全、高选择性的PI3Kδ抑制剂，对PI3Kδ的抑制活性强于其他同家族激酶的100倍以上，可高选择性、强效靶向抑制PI3Kδ，降低因抑制其他亚型而导致的不良反应。在研发初期，针对第一代PI3K抑制剂的肝脏和消化道毒性，优化了药物结构，使得口服后肝脏、胃肠道组织药物浓度相对较低，有利于降低PI3K抑制剂的肝脏和消化道毒性。在临床前药代动力学研究中，已经证实HMPL-689具有良好的口服吸收、适度的组织分布和低清除率，表明HMPL-689的药物蓄积以及药物间相互作用的风险较低7，8。

HMPL-689目前在R/R淋巴瘤患者中显示出良好的安全性和疗效。2021年ESMO报道了HMPL-689 Ib期研究结果，90例复发/难治非霍奇金淋巴瘤患者接受HMPL-689 30mg QD治疗，显示出突出的疗效。尤其是FL患者，ORR率81.8%，CR率高达36.4%，优于现有其他PI3K抑制剂，且安全性可控（图2）。最常见3级以上TEAEs 为感染性肺炎(13.3%) 、中性粒细胞减少（11.1%) 和皮疹(5.6%)；肝毒性和肠道毒性轻微，所有患者AST和ALT均是轻至中度升高 (分级1-2级)；腹泻发生率低，3级以上腹泻仅为2.2%，尚无结肠炎报告；因AE导致的永久停药仅为5.6%7。

图2.HMPL-689 Ib期研究结果。基于76例疗效可评估患者的初步疗效：ORR 为 53.9% ，CR 率为 11.8%， PR 为42.1%；中位治疗反应时间 (TTR) 为 1.9 月 （95%CI: 1.84- 1.91）；中位DoR未达到，6个月DoR率为84.5%  (95%CI: 62.9 – 94.1)。

HMPL-689因为其良好的疗效和安全性，于2021年9月被CDE纳入中国突破性治疗药物，用于治疗复发/难治性滤泡淋巴瘤患者。

专家点评

杨威

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