高根除率、高安全性、高依从性的大剂量二联疗法作用机制探究。

幽门螺杆菌（Hp）是一种革兰氏阴性螺旋状细菌，可通过口腔进入人体后，特异性定植在胃上皮，定植后机体难以自发清除，从而造成持久和终身感染[1]。Hp感染是消化性溃疡和胃炎的主要病因，其引起的主要表现为胃部疼痛，偶尔可见恶心、呕吐或食欲不振。有证据显示感染Hp的患者更容易发展为胃癌和粘膜相关淋巴样淋巴瘤（MALT）[2]。

近年来，克拉霉素、甲硝唑等抗生素耐药率的增加导致推荐方案疗效下降[3]，而四联方案也因为成本高、药物种类过多降低了患者依从性。因此，新的抗Hp感染方案的提出具有重要意义，这其中就包括大剂量二联疗法。

升级换代，二联疗法的前世今生

• 1989年，二联方案被首次提出，当时使用常规剂量的奥美拉唑+阿莫西林的组合方式，在Hp的根除治疗中初见成效[4]。

• 但是20世纪90年代中后期的临床试验，发现初代二联疗法Hp根除率仅为50%-70%，遂后期被三联疗法和四联疗法取代，但随着抗生素耐药性时代的来临，三联方案和四联方案逐现不足[5,6]。

• 直至1995年，德国进行了一项多中心临床（RCT）研究，该研究使用奥美拉唑40 mg+阿莫西林750 mg，每天3次治疗Hp感染患者，结果显示Hp根除率为91%[7]。

自此，升级后的二联方案重新受到了临床医生的关注。多项研究证实了大剂量二联疗法治疗Hp感染的有效性，该方案已被多国指南推荐为根除Hp的一线治疗和补救治疗方案[8,9,10]。

经典药物新用，

大剂量二联疗法的作用机制

大剂量二联疗法的用药只有两种：大剂量阿莫西林+一种大剂量质子泵抑制剂（PPI），相较于含铋剂四联疗法，减少了一种抗生素和铋剂。

▌ 大剂量PPI，根除Hp的最强辅助

PPI的抑酸作用是二联疗法的基石，它的作用机制可以概括为以下两种：

1.抑制胃酸分泌，维持胃内pH值≥6。PPI可以特异性的与胃壁细胞上的氢-钾泵结合，使质子不能转运到胃腔中，从而抑制胃酸分泌，增高胃内pH值[6,11,12,13]。胃内的高pH值环境，一方面可以稳定pH值依赖性抗生素，降低抗生素的最小抑菌浓度（MIC），促进抗生素从血浆运输至胃液，增加其抗菌活性和稳定性[6,12]；另一方面可以促进Hp进入繁殖期，研究表明，处于生长繁殖期的Hp对抗生素更敏感，因而更容易被清除[14]。

2.抑制Hp产生尿素酶活性，影响Hp在胃内定植。尿素酶是由Hp分泌的一种蛋白质，可以改变胃黏膜蛋白的粘弹性，促进Hp通过鞭毛运动定植于胃窦黏液层。PPI可以与Hp上的尿素酶活性部位形成二硫键，抑制尿素酶活性，影响Hp代谢，并使Hp的定植部位从胃窦转移至胃底或胃体[15,16]。

由于PPI的抑酸效果取决于与活性质子泵接触的机会和起效浓度的持续时间，所以，在提升胃内pH值效果上，大剂量PPI优于小剂量，多次用药优于单次用药[17]。也就是说，增加PPI的给药频次和剂量，可以更为有效地辅助抗生素根除Hp。在多种PPI中，第二代的艾司奥美拉唑和雷贝拉唑，具有药物起效快，抑酸效果好的特点，而在抑酸持续作用时间方面，艾司奥美拉唑较雷贝拉唑维持时间更长[18]。

此外，PPI主要通过肝脏进行代谢，部分PPI的抑酸效果会受到CYP2C19基因多态性的影响。因此，选择如艾司奥美拉唑或雷贝拉唑等，不依赖CYP2C19代谢途径的PPI可以更好的提高疗效[19]。

▌ 大剂量阿莫西林，低耐药性的Hp杀手

阿莫西林可以结合细菌内膜青霉素结合蛋白（PBPs），从而抑制细菌细胞壁合成，使细菌细胞形成球形体后破裂溶解，杀菌效果良好[20]；阿莫西林不良反应少，其合成药代动力学特征使其能够被迅速吸收入血浆，6-8h后即可排出体外，因此安全性高；此外，阿莫西林的地区耐药率较低。因此，在根除Hp的6种抗生素中，阿莫西林兼具了高杀菌力，低耐药性和低副反应发生率三项优势，被认为是更适合治疗中国Hp感染患者的抗生素选择[6]。

阿莫西林是一种时间依赖性抗生素，其抗菌活性有赖于浓度超过MIC的时间，也就是说该药物的抗菌活性与单次给药间隔时间成反比。所以提高阿莫西林的给药频次和剂量可以增强其抗菌作用[21]。

阿莫西林又是一种pH值依赖性抗生素，胃内pH值地提升可以延长阿莫西林的半衰期，增加其化学稳定性，使其抑菌作用更强[12]。因此，阿莫西林在根除Hp时，需要联合使用抑酸类药物。

循证医学证据，

大剂量二联疗法可行性分析

一项2019年发表的meta分析纳入4项随机对照试验、829例Hp感染的患者，结果显示：意向性分析（ITT）中大剂量二联疗法Hp根除率为85.5%，含铋剂四联疗法为87.2%（RR 1.01，95%CI：0.96-1.06；p=0.63），无统计学差异（图1）；遵循研究方案分析（PP）大剂量二联疗法Hp根除率为88.4%，含铋剂四联疗法为91.5%（RR 1.00，95%CI：0.96-1.04；p=0.99），无统计学差异；不良反应发生率大剂量二联疗法14.4%，含铋剂四联疗法40.4%（RR 0.42，95%CI：0.32-0.54；p＜0.00001）[22]。

图1大剂量二联疗法与含铋剂四联疗法的ITT分析

2020年的一项纳入15项试验、3818例Hp感染患者meta分析结果显示：大剂量二联疗法的根除率与推荐的三联疗法、四联疗法无显著差异（RR 1.00，95%CI：0.96-1.05；p=0.870）。通过分组分析和敏感性分析，发现这一结果具有稳定性。试验序贯分析显示大剂量二联疗法的疗效与推荐方案相同，进一步的类似试验不太能改变这一分析的结论（图2）。此外，不良反应发生的频率在大剂量二联疗法中显著降低（RR 0.48，95%CI：0.37-0.64；p＜0.001）[23]。

图2试验序贯分析评估大剂量二联疗法与推荐方案的疗效

而2022年发布的一项纳入7项随机对照试验、2017例Hp感染患者的系统评价及meta分析结果显示：ITT中大剂量二联疗法与含铋剂四联疗法的根除率分别为86.3%和84.9%（RR 1.02，95%CI：0.98-1.06；p=0.27），无明显差异；PP中大剂量二联疗法与含铋剂四联疗法的根除率分别为89.7%和89.8%（RR 1.01，95%CI：0.98-1.04；p=0.70），无明显差异；大剂量二联疗法的不良反应发生率明显低于含铋剂四联疗法（15.2%vs 37.1%，RR 0.38，95%CI：0.24-0.59；p＜0.01），且依从性更高（96.4%vs 93.9%，RR 1.02，95%CI：1.00-1.05；p=0.01）[24]（表1，表2）。

表1含铋剂四联疗法与高剂量二联疗法Hp根除率比较的meta分析结果

表2含铋剂四联疗法与高剂量二联疗法不良反应发生率和依从性比较的meta分析结果

上述三篇meta分析的结果共同提示，大剂量二联疗法与推荐的三联、四联疗法具有相似的Hp根除率，meta分析中涉及了多种PPI+阿莫西林的方案，其中使用艾司奥美拉唑20 mg+阿莫西林750 mg，qid，14天的方案，Hp平均根除率在85.5%以上，最高可达94.7%。此外，大剂量二联疗法同时具备高安全性和高依从性的特点。

小结：  

目前，Hp对多种抗生素的耐药率呈现上升的趋势，大剂量二联疗法的提出可以缓解这一问题。   大剂量二联方案中的PPI可以有效增强阿莫西林杀灭细菌的能力以及抑制Hp在胃窦内定植，而低耐药性的阿莫西林可以高效杀菌，这些都使得大剂量二联疗法备受关注。   国内外的多项研究表明在Hp的根除方面，大剂量二联疗法与含铋剂四联疗法疗效相似，且同时具有高安全性、高依从性、高可及性、低成本的特点。   因此，该方案已被多国指南推荐为根除Hp的一线治疗方案和补救治疗方案   [8,9,10]   。   大剂量二联疗法的未来值得被期待。   

还想了解更多Hp感染诊疗相关内容嘛？

文章来源医学界消化肝病频道

声明：本文著作权属原创者所有，不代表本微信公众号立场。如涉著作权事宜请联系删除

参考文献：

[1]中华医学会,中华医学会杂志社,中华医学会全科医学分会,等.幽门螺杆菌感染基层诊疗指南（2019年）[J].中华全科医师杂志,2020,19(05):397-402.

[2]Farinha P,Gascoyne RD.Helicobacter pylori and MALT lymphoma.Gastroenterology.2005 May;128(6):1579-605.

[3]成虹,胡伏莲,谢勇,等.中国幽门螺杆菌耐药状况以及耐药对治疗的影响—全国多中心临床研究[J].胃肠病学,2007(09):525-530.

[4]Unge P,Gad A,Gnarpe H,et al.Does omeprazole improve antimicrobial therapy directed towards gastric Campylobacter pylori in patients with antral gastritis?[J]A pilot study.Scand J Gastroenterol Suppl.1989;167:49–54.

[5]张万岱.幽门螺杆菌若干问题的共识意见[J].中华消化杂志,2000(02):41-42.

[6]Liu DS,Wang YH,Zeng ZR,et al.Primary antibiotic resistance of Helicobacter pylori in Chinese patients:a multiregion prospective 7-year study.Clin Microbiol Infect.2018 Jul;24(7):780.e5-780.e8.

[7]Bayerdörffer E,Miehlke S,Mannes GA,et al.Double-blind trial of omeprazole and amoxicillin to cure Helicobacter pylori infection in patients with duodenal ulcers.Gastroenterology.1995;108:1412–1417.

[8]Jung HK,Kang SJ,Lee YC,et al.Korean College of Helicobacter and Upper Gastrointesinal Research.Evidence based guidelines for the treatment of Helicobacter pylori infection in Korea 2020.Korean J Intern Med.2021 Jul;36(4):807-838.

[9]World Gastroenterology Organisation Global Guidelines：Helicobacter pylori,2021

[10]国家消化系疾病临床医学研究中心(上海),国家消化道早癌防治中心联盟,中华医学会消化病学分会幽门螺杆菌和消化性溃疡学组,等.中国居民家庭幽门螺杆菌感染的防控和管理专家共识(2021年)[J].中华消化杂志,2021,41(04):221-233.

[11]Olbe L,Carlsson E,Lindberg P.A proton-pump inhibitor expedition:the case histories of omeprazole and esomeprazole.Nat Rev Drug Discov.2003 Feb;2(2):132-9.

[12]曲素萱,Moussa Harouna Koumba,王东旭,等.大剂量双联方案在根除幽门螺杆菌中的应用进展[J].中国实用内科杂志,2021,41(01):64-67+71.

[13]Kita T,Tanigawara Y,Aoyama N,et al.CYP2C19 genotype related effect of omeprazole on intragastric pH and antimicrobial stability.Pharm Res.2001 May;18(5):615-21.

[14]Sugimoto M,Furuta T,Shirai N,et al.Evidence that the degree and duration of acid suppression are related to Helicobacter pylori eradication by triple therapy[J].Helicobacter,2007,12(4):317-323.

[15]慧梅,马雪妮,程龙,等.二联方案在幽门螺杆菌根除治疗中的应用进展[J].中国微生态学杂志,2020,32(02):228-232.

[16]Sachs G,Meyer-Rosberg K,Scott DR,et al.Acid,protons and Helicobacter pylori[J].Yale J Biol Med,1996,69(3):301-316.

[17]罗一冲,万苹,普燕芳.大剂量质子泵抑制剂使用的稳定性[J].中国医院用药评价与分析,2014,14(03):286-288.

[18]徐涛.国内常见质子泵抑制剂的简单对比分析[J].中国现代药物应用,2015,9(12):257-258.

[19]李小雯,郑松柏.CYP2C19基因多态性及其对质子泵抑制剂疗效影响研究进展[J].中国新药与临床杂志,2013,32(10):775-779.

[20]湛先保,李兆申,程能能,杜奕奇,邹多武,尹宁,龚燕芳.埃索美拉唑对健康志愿者抑制胃泌酸的药效学研究[J].中华消化杂志,2004(12):10-13.

[21]Yang JC,Wang HL,Chern HD,et al.Role of omeprazole dosage and cytochrome P450 2C19 genotype in patients receiving omeprazole-amoxicillin dual therapy for Helicobacter pylori eradication.Pharmacotherapy.2011 Mar;31(3):227-38.

[22]Yang X,Wang JX,et al.High dose dual therapy versus bismuth quadruple therapy for Helicobacter pylori eradication treatment:A systematic review and meta-analysis[J]Medicine(Baltimore),2019,98(7):e14396.

[23]Yang-Jie Zhu,Yi Zhang et al.High dose PPI-amoxicillin dual therapy for the treatment of Helicobacter pylori infection:a systematic review with meta-analysis[J]Therap Adv Gastroenterol,2020 Jul 31;13:1756284820937115.

[24]李健,李秀娟,唐努尔·艾尔肯,张瀚祥,高鸿亮,张志强.大剂量二联疗法对比铋剂四联疗法治疗幽门螺杆菌感染疗效的meta分析[J].重庆医学,2022,51(04):667-672.

百度浏览   来源 : 医学中文网   

版权声明：本网站所有注明来源“医微客”的文字、图片和音视频资料，版权均属于医微客所有，非经授权，任何媒体、网站或个人不得转载，授权转载时须注明来源：”医微客”。本网所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，转载仅作观点分享，版权归原作者所有。不希望被转载的媒体或个人可与我们联系，我们将立即进行删除处理。 本站拥有对此声明的最终解释权。