脓毒症是对有时为普通感染的不寻常全身性反应，至今仍是一种潜在致命的并发症，尚没有完全了解脓毒症的发病机理及特效疗法。因此，早期发现很重要，以便尽早采取有成效的支持疗法。

1991年共识会议将“脓毒症”定义为同时具有感染及所谓“全身炎症反应综合征”（SIRS）的两个或以上特征，大多数研究者认可Roger C. Bone博士的观点，即脓毒症不止严重的高炎症SIRS这么简单。Bone强调了“代偿性抗炎反应综合征”的重要性，称之为CARS（见图1）。

图1. 脓毒症可以分为两个阶段。

发生感染后，高炎症阶段的特点为SIRS。这种情况可以解决或者患者可能进展为严重脓毒症。在严重脓毒症阶段，出现CARS伴随免疫抑制和多器官功能障碍。这也可以解决，尤其是使用适当的支持疗法，但常会导致死亡。

本文将讨论已提出的所有主要脓毒症生物标志物类型，并尝试把它们应用于脓毒症的不同阶段和靶向疗法。

促炎症细胞因子作为脓毒症高炎症阶段的标志物    
TNF、IL-1β和IL-6是介导天然免疫系统最初响应损伤或感染的细胞因子。TNF和IL-1β都会激活内皮细胞，将循环多形核白细胞（PMN）吸引到炎症部位。PMN也进入循环，导致发热和其他全身性症状。IL-6使肝脏产生所谓急性相反应物包括CRP的能力增强，也会刺激骨髓内细胞的产生发生变化，以产生更多PMN。因此，这三种细胞因子基本上解释了SIRS的特征，可以潜在用作脓毒症的生物标志物（见图2）。

图2. 脓毒症开始于感染或组织损伤。

巨噬细胞受体比如TLR识别入侵微生物的PAMP或损伤组织细胞的DAMP（或者两者），从而产生促炎症细胞因子比如TNF、IL-1β和IL-6及趋化因子比如IL-8和MCP。IL-6刺激肝脏产生CRP和补体蛋白。体内的很多细胞在感染和损伤的情况下也会产生PCT。

PCT和CRP作为脓毒症的生物标志物    
PCT和CRP都是响应感染和/或炎症产生的蛋白。它们可能是除了乳酸以外诊断和管理脓毒症患者最常用的两种临床检测。数十年来CRP检测一直用于指示存在严重的炎症或传染性疾病，常用于筛查早发脓毒症（发生于出生后24小时内），在过去几年内，PCT免疫测定的广泛使用在某种程度上淡化了CRP作为脓毒症生物标志物的重要性。Scheutz最近发表了对PCT在抗生素管理计划中所起作用的大量临床确认试验进行的荟萃分析。未来，这可能成为PCT作为实验室检测的主要作用。

补体蛋白作为脓毒症的生物标志物    
补体蛋白可增强微生物的吞噬功能，主要通过补体蛋白3（C3）片段即所谓的C3b调理素促进微生物表面的调理作用来实现。补体级联激活也产生促炎肽如补体蛋白5的一种分解产物C5a。大量证据表明补体在促进脓毒症的炎症状态中发挥作用，关注点是C5a用作潜在的生物标志物。

活化中性粒细胞和单核细胞作为脓毒症的生物标志物    
促炎症细胞因子IL-6水平升高的影响之一是骨髓产生的PMN增加。根据炎症程度，这一刺激也可导致PMN前体在完全成熟之前就离开骨髓。循环PMN总数增加或不成熟PMN百分比增加是SIRS的诊断标准之一（见图3）。激活标志物比如CD64、CD11b和TREM-1也在单核细胞上表达。然而，单核细胞激活标志物作为脓毒症潜在生物标志物的研究，关注于晚期糖基化终产物受体（RAGE）的可溶形式。

图3. 活化炎症细胞上调了很多可以作为脓毒症生物标志物来检测的蛋白，或位于细胞表面或为血浆中的可溶形式。（a）未活化PMN；（b）具有较深颜色（“中毒”）颗粒的活化PMN和杜勒小体（箭头）；（c）与PMN相关的常用脓毒症生物标志物，包括CD64、可溶性TREM-1和CD11b及HBP。（d）与巨噬细胞或单核细胞相关的常用脓毒症生物标志物，包括可溶性CD14（促进识别细菌脂多糖）和RAGE受体。

脓毒症中传染性微生物及其产物的检测    
如果脓毒症被界定为感染患者出现SIRS，那么最终的生物标志物就是鉴别导致感染的微生物。这样不仅可以确诊，也提供了特异性治疗靶标。

脓毒症免疫抑制阶段的生物标志物    
15年前，Bone认识到CARS的重要性，CARS在脓毒性患者的高炎症状态后发生。最近，脓毒症免疫抑制阶段的一些生物标志物受到高度重视（见图4）。现在预测脓毒症免疫抑制阶段的哪些新生物标志物在临床上有用可能还为时过早。文献中关于这些变化的时间进程，它们预测生存率的能力以及它们如何有效地用于支持靶向阴性共刺激分子的新疗法的信息很少。

图4. 有重要证据表明严重脓毒症患者具有适应性免疫缺陷。

巨噬细胞（或单核细胞）可缺失II类MHC蛋白的表达，这些蛋白将外源肽展示给TCR。然而，更重要的是，T-细胞上调了抗原呈递细胞上共刺激分子B7的替代配体-CTLA-4的表达。代替B7与CD28相互作用导致T-细胞共刺激和激活，与CTLA-4相互作用导致T-细胞不反应性，最终细胞凋亡而死。

脓毒症器官功能障碍的生物标志物    
各种既定的常规实验室检测，有助于医生评估终末器官功能障碍是否使患者的临床状态从脓毒症进展为严重脓毒症。其中一些检测被纳入生理学评分系统，比如APACHE（急性生理学和慢性健康状况评估）和SOFA，用于估计住院患者的危重症程度。胆红素和肌酐水平升高分别指示肝脏和肾脏功能障碍。然而，最广泛用于指示器官功能障碍的生物标志物是血液乳酸水平。

使用多标志物方法诊断脓毒症    
即使在患者住院期间频繁监测，也没有一个生物标志物能够充分地反映潜在脓毒性患者状态的迅速演变性质。有些研究者尝试使用一组生物标志物以更好地鉴别存在风险的患者，近期至少有两项研究试图将促炎症和抗炎症标志物结合在一起。这种方法将高炎症状态的标志物与抗炎症状态的标志物相结合，是未来研究最有可能成功预测严重脓毒症发病的方法。

结 论    
单一的生物标志物对脓毒症来说不是理想的选择，但多标志物组合至少在鉴别危重患者上是有帮助的，这些患者需要密切监测才能尽快确诊和提供治疗，重要的工作仍然是鉴别正确的标志物组合，由于大多数治疗脓毒症的新的创新性方法靶定特异性生物标志物，所以更稳健的检测它们的方法将有助于支撑这些新治疗模式的成功。

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