肿瘤的早期筛查可以说是当下非常重要的热点，包括 Cell、Nature、Science等全球顶级期刊都发表了相关的重磅综述。

今天以《Nature Medicine》 4月发表的一篇重磅综述进行早筛研究的解读。

针对癌症早筛，其中即涉及的早筛技术，既包括了MRI，CT等基于影像的技术，也包括可穿戴设备等持续性的监控。其中，基于cfDNA的液体活检进行重点介绍。

1. 癌症早筛的依据与流程

之所以可以抽血验癌，其生物学基础在于癌症的根源在于细胞积累的突变，越是年老的细胞，越容易在复制过程中（因此年龄是癌症最大的风险因素），变为可转移的癌细胞，并进入血液中。

如果这样的细胞已裂解，那么称为cfDNA，如果血液中的癌细胞是完整的，称为ctDNA。

液体活检所依赖的，就是这些游离的癌细胞中的突变。

图1：癌细胞的出现到转移的过程展示

对于癌症早筛的应用流程，流程进行大人群队列，开发针对所有人的，基于基因型，临床数据，生活习惯的风险判别算法；

之后针对分辨出的高风险与低风险人群，开展有区别的癌症监控，对于根据人群普筛识别出低风险人群，可减少筛查频次，或在更晚年龄开始筛查，而对高风险人群，则正好相反。

之后根据监控措施的可行性，被接受程度评估干预的效果及其社会和经济影响。

图2：癌症早筛干预方案的全流程图

2. 针对健康人的癌症风险评估有哪些

针对全人群的癌症早筛，目前成熟的方法包括针对乳腺癌的乳房X光检查，针对子宫颈癌的子宫颈涂片检查，以及针对肠癌的粪便免疫化学检测(FIT)。

除此之外，更多的是基于胚系突变的检测，最广为人知的是对BRAC1，BRAC2及CDH1基因指示的癌症风险的检测。而近些年来发展更快的是使用多基因风险模型（PRS），预估癌症风险，该方法能够整合多个基因互作带来的影响，从而比基于少数基因的检测，更具发展潜力，随着大人群数据（例如UK biobank及CKB等）的积累及AI算法的成熟，将会变得更为准确。

针对特定实体癌，还可收集组织样本进行检测，例如通过检测HPV病毒的型别，判定宫颈癌风险，该检测目前已相当成熟；使用粪便中的微生物组成及免疫化学检测，判定结直肠癌风险。

基于血液的检测，主要检测特定蛋白，例如前列腺特异性抗原（PSA）以及乳腺癌标志物CA125，然而这些检测，都是针对特定的癌症。

3. 液体活检之游离DNA检测

理想的情况是通过抽血或尿液检测所有类型的癌症，在这一领域中，发展最快的是游离DNA检测。

假设一毫升血液中包含1000份长约100-200bp的癌细胞DNA片段，这加起来就相当于百万碱基的癌细胞DNA，如能检测其中的体细胞突变，就能提早发现癌症。然而该方法最大的问题在于信噪比。

据估计，在癌症中晚期，血液中游离的DNA会占10-20%，然而在癌症早期，血液中来自癌细胞的游离DNA成分，只有中晚期的千分之一。

为此，需要采取超高深度的测序，以检测这些低浓度的游离DNA。

此外，正常的细胞在衰老过程中，也会累积突变，例如白细胞中的意义不明的克隆性造血（hematopoiesis of indeterminate potential (CHIP），指由一个造血干细胞或者其他早期的起始血细胞为了更好的适应环境而发展成一个带有一些基因变异的亚型，常见于白血病患者，也会出现在未患白血病的人群中，通过检测该类突变，可以较高的特异性，提示无症状癌症的风险。

液体活检方法的一个关键局限性是，在癌症中反复发生突变的基因数量非常低。即使对覆盖数百个基因的基因panel进行分析，大多数癌症也将只呈现少数突变。

例如，一个为非小细胞肺癌开发的panel包括125kb的DNA序列，其区域包含超过500个基因，发现癌症样本中体细胞突变中位数为4个[1]。缺少重复发现的高频突变，使得模型难以制定明确的判别标准，即究竟需要多少标记物来检测早期癌症呢？一种筛选eb病毒(EBV)诱导的鼻咽癌(NPC)的方法为这个问题提供了一个很好的答案。病毒DNA可以以多个拷贝的形式整合到基因组中，从而增强信号。通过检测血浆中的EBV DNA，已经发现早期鼻咽癌可以被检测和治疗，从而降低死亡率。该综述的作者估计，需要对500种癌症特异性标记物进行分析，才能在其他实体肿瘤中达到类似的敏感性水平。

4. 液体活检之表观信号检测

通过高深度，富集特定区域的重亚硫酸测序，检测甲基化信号，也是常见的肿瘤早筛方法，已在多种实体癌中应用。该方法对癌症患者的检出率很高，但对于早筛的帮助却还有待论证。

目前最大的该类型项目，是总计14万人的随机临床实验[2]。另一种检测表观信号的方式，是考察对游离DNA进行低深度全基因组测序时，DNA片段长度所展现的模式，该技术的原理是来自肿瘤细胞的游离DNA长度与来自正常细胞的不同，从而可用来进行癌症早筛。

所有基于表观遗传的检测方法，都面临一个共同的问题，即如何确保检测的信号来自癌细胞而非其它正常的或处在病变状态的细胞。

因此这类检测在方法研发阶段，要考虑被试者是否患有基础疾病，例如糖尿病或慢性炎症。开展检测时也要排除可能的干扰因素，使得信号具有特异性。

需要注意的是，液体活检的结果不能作为诊断依据，但可提示传统检测方法无法检出的高危人群。

最近的一项研究清楚地说明了这一点，在该研究中，对9911名健康妇女的血液进行了常见的生物标志物筛查，然后进行了诊断性正电子发射断层扫描-计算机断层扫描(PET)[3]。在研究期间发生的96例癌症病例中，单纯血液检测的阳性预测值为19.4%，PET-CT联合增加至28.3%。值得注意的是，该血液检测首次在7个器官中检测到45种癌症中的14种（31%），而这些器官目前还没有标准的临床筛查测试。我们需要对健康个体队列进行更多这样的研究，以证明多模式方法的优势，这些方法应该与对可接受性、心理影响和成本效益的分析相结合。

5. 未来的癌症早筛图景展望

近年来，检测技术（例如质谱）的成熟，引入了更多可用针对癌症早筛的生物标志物，包括小RNA，外泌体，代谢物等。除了更多的标志物，检测技术的进步还体现在已更快或更方便的方式展现结果上，例如通过类似抗体试纸的方式，便捷的检测血液或尿液中的肿瘤标志物，或者通过可连接手机的便携设备，以及可穿戴或可植入探测器，持续检测乳糖血糖这样的代谢物，以预测癌症风险。

关于AI技术再癌症早筛领域的应用，最大的问题在于人们对于算法可解释性的要求。传统的方法，能够指出是哪些标志物的指标异常，而AI模型只会给出一个预估的风险，例如有80%可能存在肺癌，但这个数字背后的过程是非常复杂的，对于普通人，甚至医护人员都难以理解。由于无法理解，人们会倾向于忽视AI模型提升的风险，以避免过度诊断。然而AI模型可以减少医疗成本和时间。这将使卫生从业人员能够花更多的时间制定有效和全面的治疗方案，并将使最先进的诊断技术变得可负担。此外，AI可以成为一种培训工具，向新手医生提供即时的专家反馈，使得他们接近专家级的诊断水平。

图3，未来癌症早筛的前景展望

未来的理想情况下，通过基于人群基因差异，可以针对特定类型的肿瘤，进行人群分层。

对于低风险人群，减少检测以避免过度医疗，节约公共卫生成本。

对于高风险人群，则可针对性的进行预防性的手术等干预措施。

同时对于所有大于55岁的人进行针对多种癌症的血液活检，对于潜在的高风险者进行进一步确定型检测，同时加以可穿戴设备，智能家居的持续监控，提示癌症风险。

参考文献：

1, Newman, A. M. et al. An ultrasensitive method for quantitating circulating tumor DNA with broad patient coverage. Nat. Med. 20, 548–554 (2014).

2,https://www.nhs-galleri.org/about-the-trial

3,Lennon, A. M. et al. Feasibility of blood testing combined with PET-CT to screen for cancer and guide intervention. Science 369, eabb9601 (2020).

文章来源：生信人/ 作者:PETER

——本期完——

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