最近，靶向治疗和免疫治疗迅速成为个性化治疗方法，通过肿瘤测序和分子分析实现对肿瘤的精准打击。BRCA突变是聚ADP核糖聚合酶抑制剂(PARPi)的特征靶点。然而，CCA中BRCA基因突变较少，PARPi治疗CCA的资料也很少。程序性死亡受体-1 (PD-1)的免疫治疗已被证明在联合化疗或PD-L1阳性CCA中有效。然而，目前缺乏包括PARPi在内的免疫治疗联合靶向治疗的数据。在这里，我们分享一例PD-L1阳性和BRCA2突变的肝内肝内胆管癌患者，在吉西他滨和铂类化疗之后接受了PARP抑制剂奥拉帕利和PD-1抑制剂帕博利珠单抗作为二线治疗，并实现了可持续的完全缓解。

患者整体情况及入院经过

2017年8月，一名53岁的男性因胆囊结石于2017年3月行胆囊切除术后出现肝转氨酶和胆汁淤积参数升高，转诊入院。患者有动脉高血压和桥本氏甲状腺炎的已知病史。

01影像学检查：

CT及MRI扫描显示肝脏V/VIII段有35mm×45mm肿块形成病灶，无胸腹转移征象。

02肿瘤标志物：

CEA (0.7 ng/ml)和CA19-9 (<2u/ml)较低，在整个病程中保持在正常范围内，而Ca 125略有升高(53.3 U/ml, ULN 35 U/ml)。

03病理检查：

CT引导的肝活检显示腺癌浸润，CK7阳性，与胆管癌一致，PD-L1状态为阴性。

04诊断：

术后检查证实重度肝内CCA，术后分期pT2N0、淋巴管侵犯(L1)、疑似静脉侵犯（V1）、神经周围侵犯 (Pn1)，切缘阳性（R1）。

抗肿瘤治疗经过

根据多学科会诊的决定，排除肝外肿瘤表现(肠镜、胃镜、CT扫描)后，于2017年8月行右侧半肝切除术并淋巴结清扫和胆管重建，经胆道消化吻合术。

由于R1的情况和术后CA125阳性，2017年10月开始吉西他滨/顺铂的辅助治疗。但由于3级(CTCAE)多神经病变，在7个周期后，顺铂不得不于2018年2月停止使用。由于此时影像学显示完全缓解，基于先前切除显示边缘受累，根据多学科会诊，于2018年3月对前切除部位进行了二次探查和后续切除。残存部分的组织学检查显示显微镜下无恶性肿瘤。因此，从2018年3月开始，对患者进行定期随访。

2018年10月，在稳定缓解6个月后，出现单发肝转移，并经组织活检证实。由于全身治疗耐受性差且无其他明显肿瘤表现，决定采用局部微波消融治疗并密切随访。

该患者一直处于缓解状态，直到2020年2月，第二次单发肝转移也接受了经皮微波消融治疗。在密切的随访检查中，2020年11月，腹部CT显示腹膜转移伴腹水和淋巴结转移。CA125达到323 U/ml，与放射学结果一致。

此前，在2019年6月的随访中，患者进行了一次基因检测。其中一项发现揭示了BRCA2基因改变。除此之外，NF2基因、APC基因、TP53基因、CDKN2A基因和MLL 2基因被检测到进一步的改变。微卫星状态稳定。肿瘤突变负担相对较低(4突变/Mb)。没有证据表明FGFR2突变或融合、NTRK融合、IDH1、IDH2、BRAF或NRAS突变。

患者一级亲属胰腺癌(父亲)和乳腺癌(姐妹)家族史阳性。因此，在肿瘤组织中发现BRCA2突变后，对BRCA1和BRCA2基因进行种系分析，结果显示在种系中存在匹配的BRCA2突变。考虑到铂类化疗在BRCA2突变肿瘤中的活性，吉西他滨和奥沙利铂的姑息性化疗于2020年11月启动。与使用顺铂一样，患者报告多发性神经病。最终，在一个周期后，当血小板数量在治疗中进一步减少时，不得不停止化疗。

2020年2月，再次对复发病变进行免疫组化检查。与2017年原发病变的初始活检相比，免疫组化显示PD-L1阳性。此外，肿瘤组织中出现Her2neu过表达。作为一种个体化治疗概念，基于分子和组织化学肿瘤改变，在2020年11月的多学科会诊上建议患者改用PARP抑制剂和PD-1抑制剂（帕博利珠单抗）的超适应症二线治疗，患者仍表现良好（ECOG 评分为0）。在使用300mg奥拉帕利每日两次单药治疗4周后，每3周额外接受200mg帕博利珠单抗，并与奥拉帕利联合使用。

每3个月进行一次检查，包括胸部CT、腹部CT或MRI或肝脏MRI。2021年1月的第一次影像学检查已显示无CCA复发迹象，完全缓解。大约15个月后，直到2022年4月，腹膜表现和淋巴结转移仍然完全缓解，没有新发生转移的证据。肝脏MRI也未发现新的疑似肝内病变。Ca 125在奥拉帕利+帕博利珠单抗治疗开始后不久下降，自2021年3月以来一直保持在正常范围内。

病例讨论

目前，手术仍是iCCA患者的主要治疗方法，手术切除已被证实可以改善这些患者的短期生存结果，但手术后的长期预后仍然不尽人意。据报道，根治性切除术后5年的总生存率仅20％至30％。即使在R0切除后，术后2年疾病复发率高达60％。如果不考虑其他治疗方法，晚期不可切除的胆管癌患者的中位生存期为3.9个月；因此，许多不可切除的晚期CCA患者行各种放疗和化疗。目前，不可切除的晚期和转移性CCA患者的一线治疗是吉西他滨联合顺铂化疗，但疗效有限，越来越多的患者希望接受分子靶向治疗。

近年来，胆道肿瘤也爆出很多靶点，根据既往的多项研究显示，胆道肿瘤（包括肝外胆管癌、肝内胆管癌和胆囊肿瘤）患者可出现FGFR融合、IDH1和2突变、BRAF突变、ERBB2/3突变、cMET异常、PIK3CA突变、NTRK融合、BAP1异常等可靶向治疗的驱动基因异常等，同样应运而生很多新靶向药物。

总之，本病例显示奥拉帕利和帕博利珠单抗联合用于晚期BRCA2突变和PD-L1阳性胆管癌在铂类化疗后作为二线治疗具有显著的临床活性。该疗法耐受性良好，但有必要密切筛查免疫相关不良事件，尤其是在易感患者群体中。因此，识别靶向分子特征以及靶向治疗与免疫治疗的组合可作为治疗胆管癌患者的一种有希望的策略，并且应在标准化疗失败后予以考虑。

参考资料：

Case Report: Sustained complete remission on combination therapy with olaparib and pembrolizumab in BRCA2-mutated and PD-L1-positive metastatic cholangiocarcinoma after platinum derivate

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