食管癌 是高发的恶性肿瘤之一，严重威胁居民生命健康。据世界卫生组织国际癌症研究署（IARC）发布的2020年全球癌症负担数据，食管癌是世界年新增人数第8，年死亡人数第6的恶性肿瘤。 而且，食管癌在中国尤为突出，全球每年新增和死亡的食管癌，均有超过一半在中国。

已知食管癌的发病及进展与多基因 异常有关，而外界环境因素特别是 高温饮食 被认为是引起食管鳞癌的主要风险因素之一，高温饮食往往使食管黏膜经受频繁、反复的热刺激，导致食管黏膜上皮细胞功能变异风险增加。实际上，高热刺激已被国际癌症研究署列为食管癌的二类病因之一，但目前对其内在分子机制知之甚少。 

近日，中国科学院广州生物医药与健康研究院 李志远 团队在  British Journal of Cancer 期刊发表了题为： Thermal stress involved in TRPV2 promotes tumorigenesis through the pathways of HSP70/27 and PI3K/Akt/mTOR in esophageal squamous cell carcinoma 的研究论文。

该研究首次发现瞬时受体电位离子通道香草素亚型2 （TRPV2） 反复受热或激动剂作用可激活HSP70/27和PI3K/Akt/mTOR信号通路，在体外实验中可显著促进食管鳞癌细胞的恶性行为，在体内则可显著促进食管鳞癌的成瘤和扩散。 这揭示了热敏型TRPV2通道在食管鳞癌发生发展过程中的重要作用，并为食管鳞癌的防治提出了新方向。 

李志远 研究团队基于多年对瞬时受体电位离子通道 （TRP） 的研究，检测了热敏型TRPV在人食管鳞状上皮细胞的表达和功能，发现与非瘤组织相比，食管鳞癌 （ESCC） 细胞和临床ESCC样本中的TRPV2表达均明显上调，钙成像实验证实其功能活动相应增强。 

进一步研究发现，以激活TRPV2通道的热 （54°C） 对ESCC细胞进行短暂而频繁的刺激后，在体外实验中可明显增强ESCC细胞的增殖、侵袭和促血管生成等恶性细胞行为，而体内实验则可显著促进裸鼠皮下成瘤和尾静脉注射的肿瘤转移。研究使用TRPV2特异激活剂O1821作用于ESCC细胞后，也取得类似结果。反之，TRPV2拮抗剂Tranilast的应用或经CRISPR-Cas9方法敲除ESCC细胞的TRPV2基因后，上述的ESCC致瘤作用均显著减弱。另外，研究将TRPV2过表达于非瘤食管鳞状细胞NE2后，以热 （54°C） 和O1821对NE2细胞进行短暂而频繁的作用后可显著促进NE2的增殖，使其呈现侵袭性并在裸鼠皮下成瘤，说明过表达过激活的TRPV2可使非肿瘤细胞转向肿瘤化。 

在机制上，TRPV2在ESCC细胞经热应激激活后可上调细胞的热休克因子1 （HSF1） 并促进热休克蛋白70和27 （HSP70/27） 的转录表达，从而促进ESCC的成瘤性；同时PI3K在此过程中显著激活，进而激活其下游信号蛋白PDK1，随后PDK1上调靶蛋白AKT1和mTORC1的功能，反之，PI3K的负调控蛋白PTEN受到下调抑制，说明PI3K信号被PTEN放大，从而显著促进ESCC的成瘤性和侵袭力。激活的TRPV2还上调Akt蛋白的S473和T308位点的磷酸化水平，而p-mTOR （S2448） 和效应蛋白磷酸化水平p-p70S6K （T389） 和p-4EBP1 （S65） 均相应提升，而Tranilast的应用或TRPV2基因敲除则抑制上述作用。 

热应激参与TRPV2促进食管鳞状细胞癌的肿瘤发生示意图

该研究还发现，pan-PI3K/mTOR激酶抑制剂VS5584和Oroxin B可显著抑制TRPV2过激活的ESCC细胞增殖，两者与Tranilast合用可进一步削弱ESCC细胞的增殖能力，提示Tranilast联合pan-PI3K/mTOR抑制剂可能可用于ESCC的治疗。多因素生存分析提示TPRV2高表达是ESCC患者预后不良的独立因素，表明TRPV2有望成为ESCC不良预后的生物标志物和新的治疗靶点。 

值得注意的是，该研究发现的TRPV2通道的激活温度54°C，低于许多人群中的膳食温度，也远低于国际癌症研究署建议的高温饮食风险温度 （65°C） ，因此该研究为食管鳞癌的防治提出了新方向。 

论文链接 ：

https://www.nature.com/articles/s41416-022-01896-2