夏宁邵

厦门大学公共卫生学院/生命科学学院

四价重组血凝素蛋白（HA）基因工程流感疫苗（RIV4）自2016年起已在多个国家获批上市，是目前主流使用的重组流感疫苗。RIV4采用重组蛋白技术平台生产，可克服传统灭活疫苗生产受限于鸡胚供应的短板，且该平台具有更短的生产周期，更有利于候选疫苗株的及时更换，同时可避免毒种在生产过程中可能出现的影响成品疫苗保护效果的适应性突变，时任美国食品药品管理局（FDA）生物制品审评研究中心主任Karen Midthun评价“重组流感疫苗的问世代表着流感疫苗在生产上的技术进步……为疫情发生时更快启动疫苗生产提供了潜力”[1]。此外，RIV4所含的血凝素蛋白含量是标准剂量传统流感疫苗的3倍，具有更强的免疫原性[2]。现有研究表明，RIV4在老年人中的保护效果优于标准剂量流感疫苗，目前还需要在更年轻人群中对二者进行比较以获得更完整的证据。

2023年12月14日，《新英格兰医学杂志》（NEJM）发表美国奥克兰市凯泽永久医疗集团北加利福尼亚公司（KPNC）医疗系统（Kaiser Permanente Vaccine Study Center）Amber Hsiao等人的研究。该研究为一项真实世界研究，采用群随机方法，在2018~2020两个流感季中评估了RIV4在65岁以下人群中相对于四价标准剂量灭活流感疫苗（SD-IIV4）的保护效果。

研究人员依据KPNC旗下机构设施的服务区域和设施规模，采用群随机方式将其分配至A组或B组（图1），其中A组第一周先接种RIV4，B组第一周先接种SD-IIV4，此后每个机构每周交替接种这两种疫苗，直至当年的流感季结束。该研究的主要终点是PCR确认的流感病例，次要研究终点包括甲型流感、乙型流感以及流感相关的住院病例。每个机构的医生根据就诊患者的临床表现自行决定进行流感PCR检测，通过电子医疗记录获取住院和门诊的诊断、实验室检测以及疫苗接种等信息。

图1. 根据服务区域和设施规模进行群随机

该研究纳入18~64岁成人，其中50~64岁为主要分析的年龄组。结果显示在50~64岁人群中，RIV4相较于SD-IIV4对PCR确诊流感的相对保护效果（rVE）为15.3%（95% CI，5.9~23.8）；针对甲型流感的相对保护效果为15.7%（95% CI，6.0~24.5）；针对乙型流感或者流感相关住院，未显示出具有统计学意义的相对保护效果。此外，探索性分析显示在18~49岁人群中，无论是针对流感（rVE，10.8%；95% CI，6.6~ 14.7）还是甲型流感（rVE，10.2%；95% CI，1.4~18.2），RIV4的保护效果均优于SD-IIV4。

表1. RIV4在50~64岁人群中的相对保护效果

既往的一项随机、双盲、阳性对照效力临床试验证明RIV4在50岁及以上人群中具有相比SD-IIV4更好的保护（rVE，30%；95% CI，10~47）[3]。此次研究通过大规模的真实世界数据再次证明重组流感疫苗具有比传统灭活疫苗更好的保护效果，且补充了RIV4在年轻人群中同样具有更好保护效果的证据。研究通过分析两组志愿者中呼吸道合胞病毒（RSV）感染的发生情况（由于流感疫苗无法预防RSV感染的发生，因此该感染在两组应均衡可比），排除了其他混杂因素的存在，且通过多项敏感性分析验证结果的稳健性。

总体而言，这项研究说明了设计完善的真实世界研究对于疫苗保护效果评价的重要意义。上述效力临床试验在H3N2流行期间开展，证明了RIV4在针对H3N2型流感方面具有相对SD-IIV4更好的保护效果；而在该研究开展的大部分时间内，H3N2仅在2018~2019季流行半季，研究中观察到的更佳的甲型流感保护效果可能与更高的抗原含量有关。相对保护效果（，其中aVE表示绝对保护效果）的高低取决于试验组和对照组疫苗的绝对保护效果。从数值上看该研究得出的相对保护效果仅约为15%，当传统流感疫苗绝对保护效果为40%~60%时，可推测RIV4的绝对保护效果并未表现出明显优势。

此外，疫苗通常表现出对临床更严重感染保护效果更好的特征，例如针对住院的保护效果会好于轻症感染，但在该研究中并没有观察到这种趋势，RIV4对于住院及PCR确诊流感的相对保护效果相近，且由于住院病例少，对于住院流感病例的相对保护效果无统计学意义。因此，重组流感疫苗在保护效果的提升上可能有限，但鉴于其产能供应的优势，在流感高发期较传统流感疫苗能够发挥更突出的公共卫生价值。

该研究采用的群组随机设计方式较为新颖，尤其是以周为单位交替接种试验疫苗和对照疫苗，较好地均衡了两组之间的干扰因素。但由于设计上较为复杂，对研究执行的要求较高。在该研究中出现了重组流感疫苗供应不足的问题，导致较大量本应接种RIV4的人群接种了SD-IIV4，最终呈现的结果是两组参与者数量出现较大差别，也可能产生偏倚风险。此外，研究原计划的开展时间为2018至2021年，新冠疫情的出现及其防控措施对研究开展和流感流行强度均产生了影响，包括2019~2020流感季的缩短以及2020~2021流感季的缺失，最终只能呈现2018~2020两个“非正常”流感季的数据，因此还需要进行更多的研究来评估这些发现在多个季节、不同的流行株和疫苗组成成分下是否保持一致。

总而言之，该研究进一步证明了重组基因工程疫苗应用于流感疫苗领域的可行性，也为今后创新流感疫苗的研发奠定了坚实的技术基础。重组基因工程疫苗技术平台不依赖于鸡胚，有着生产周期短、生产稳定性高的优势，但是在保护性上相对传统灭活流感疫苗并无显著优势，也难以从根源上解决高度变异流感病毒导致的免疫逃逸现象，与传统流感疫苗相似，需要每年进行毒株预测与抗原更换。

面对层出不穷的流感变异株，未来仍应积极关注通用流感疫苗的研发。通用流感疫苗的研发应该是逐步扩大对病毒株的保护范围，最终实现对不同年份所有毒株均可有效保护。为此，未来应持续推进基于HA蛋白的广谱免疫原设计，关注流感病毒的另一个表面蛋白NA作为关键疫苗靶标，关注在诱导包括局部细胞免疫在内的多维度保护应答更具优势的呼吸道免疫技术路线（如鼻喷疫苗、可吸入干粉疫苗等），持续推进mRNA疫苗、载体疫苗、新型佐剂等技术平台研究，实现“以不变应万变”的理想通用流感疫苗的开发。

参考文献