近年来，慢性乙型肝炎病毒(HBV)感染的防治取得了长足的进步，现有国内外指南均认可临床治愈作为慢乙肝抗病毒治疗的理想结局。理论上，核苷(酸)类似物(NA)和聚乙二醇化干扰素α(PEG-IFN)针对HBV发挥不同的抗病毒作用机制，合理联用能够产生协同和互补的效应。临床实践证明，以NA和PEG-IFN序贯或联合治疗的优化方案针对部分优势人群显示出良好的疗效，并积累了诸多成功实现HBsAg阴转的案例和经验。

近期，首都医科大学附属北京佑安医院陈新月教授对其团队近年来开展的慢乙肝临床治愈研究进行分享，肝胆相照平台特将精彩内容整理成文，供临床医生参考。

非活动性HBsAg携带者(IHC)治疗or观察？

传统观念认为，IHC不需要治疗。一方面，与CHB患者相比，IHC的疾病进展相对缓慢，预后较好。根据在高加索人群中进行10年以上的随访研究显示，10.8-30年随访期间，IHC的HBsAg阴转率可达15%~45%，同时，HCC发生率与一般人群近似[1]。

另一方面，目前尚无特效的治疗方法，治愈率很低。核苷酸类似物抗病毒治疗CHB 1年，HBsAg清除率<1%，接近于自然清除率[2]；聚乙二醇干扰素治疗HBeAg阴性CHB患者1年，随访1年时的HBsAg清除率仅为3%[3]。

我国台湾一项研究[4]对IHC随访25年，IHC逆转为HBeAg阳性慢性乙型肝炎的比例达20%。复发通常较频繁的发生在随访早期，男性相对于女性更容易复发。另一项研究[5]表明，IHC发展为HBeAg阴性慢性乙型肝炎的比例高达20%~40%。

因此，不同种族的IHC预后不一样，不应该一味的不治疗。目前的治疗趋势是逐渐扩大治疗人群，提高治疗目标。一项中国台湾的研究[6]纳入1965例免疫控制期未治患者(HBeAg-，抗-HBe+，ALT正常[0-36U/L]至少一年，平均年龄35.6岁，平均随访11.5年)，研究发现：免疫控制期患者有相当一部分出现疾病进展。

IHC患者可以治愈预测指标明确

陈新月教授团队开展的一项PEG-IFN α治疗IHC的前瞻性队列研究[7]表明：IHC患者的免疫功能更好，更容易获得临床治愈。

（1）研究人群：2011年9月~2013年10月期间，144例IHC患者在首都医科大学附属北京佑安医院接受定期随访和临床检查。

（2）目的：评估PEG-IFNα-2a治疗IHC的可行性和安全性。

（3）入组标准：18~60岁；1年内无抗病毒治疗；HBsAg(<1000 IU/mL)阳性至少6个月、HBeAg阴性、抗-HBe阳性、抗-HBc阳性、HBV DNA<2000 IU/mL，ALT水平正常；总胆红素<25μmol/L，白蛋白>40g/L，国际标准化比值0.8~1.2；血白细胞计数：(4-10)×109/L，血小板：(100~300)×109/L；瞬时弹性成像检测的肝脏硬度值<6.4 kPa。

（4）排除标准：HIV、HCV、HDV合并感染；自身免疫性疾病；肝功能失代偿；严重代谢疾病；肝硬化；并发HCC或其他系统肿瘤。

（5）研究设计：144例IHC按照患者意愿分为治疗组(n=102)和观察组(n=42)，治疗组应用PEG-IFNα-2a单药治疗(180μg/周)或联合阿德福韦(ADV，10 mg/d)治疗，观察组未接受治疗。

（6）结果：治疗组94例患者完成96周治疗。观察组2例患者于24周时失访，40例患者随访至96周。PEG-IFN单药或联合NA治疗IHC的疗效显著(48周HBsAg清除率为29.8%、转换率为20.2%；96周HBsAg清除率为44.7%、转换率为38.3%)。HBsAg水平下降以及ALT水平升高可预测HBsAg清除率，最佳的监测节点是12周(12周ALT升高+12周HBsAg下降＞0.3log，HBsAg清除率可达80%，否则仅为17.2%)。

近年来，国内外相继有多个类似研究公布，研究结果与上述结果类似，但多为小样本、单中心探索性研究。陈新月教授团队将IHC治疗相关研究进行文献综述与Meta分析[8]，进一步提供了更为全面的循证医学证据，研究结果发表于Frontiers in Immunology 杂志。

在这项分析中，研究团队在PubMed、EMBASE、Medline和Web of Science中搜索2000年1月1日至2021年8月31日期间发表的涉及IHC治疗的相关研究，采用随机效应模型进行分析。

在11项报道IHC治疗后HBsAg清除的文献中，IHC总样本量为1029例，共有566例应用PEG-IFN治疗，剩余463例为对照组，包括NA治疗40例，未治疗423例。经PEG-IFN治疗48周后，IHC患者HBsAg清除率自20%~93.8%不等；HBsAg转换率自9.1%~68%不等。

结果1：IHC经PEG-IFN治疗后的清除率及转换率

PEG-IFN治疗时长为24W~96W不等，其中9项PEG-IFN治疗疗程为48W，其余2项疗程分别为24W及72W。

在9项治疗48W的研究中，HBsAg总体清除率为47%(95%CI:31%-64%，其中6项报道了HBsAg转换率，总体转换率为26%(95%CI:15%-38%)。

结果2：IHC未经治疗或仅NA后的清除率

有8项研究报道了对照组随访48W后的HBsAg清除率，总体清除率为1.54%(95%CI:0.56%-3.00%)。

在同时报道了PEG-IFN治疗组和对照组48W HBsAg清除率的8项研究中，分析显示，相比于对照组的IHC患者，经过PEG-IFN治疗后可大大增加HBsAg清除的几率(RR=16.46,95% CI:7.60-35.66,P<0.001)。

结果3：基线HBsAg水平越低，清除率越高

研究基于完成48W PEG-IFN疗程的人群，依据HBsAg水平分为五组，分别为基线HBsAg水平<10 IU/mL、<20 IU/mL、<100 IU/mL 、<500 IU/mL以及<1000 IU/mL。小于1500 IU/mL的2篇文献由于数据偏倚未纳入分析。

分析显示，基线HBsAg水平越低，清除率越高。这五组的患者在经过48W的PEG-IFN治疗后，HBsAg清除率分别为92%(95%CI:79%-99%)、88%(95%CI:77%-95%)、73%(95%CI:62%-83%)，60%(95%CI: 48%-71%)，以及39%(95%CI:25%-53%)。

结果4：随着疗程延长，HBsAg清除率逐步提高

以基线HBsAg<1000 IU/mL为基准，分析不同PEG-IFN疗程下IHC患者的清除率，结果显示，随着PEG-IFN疗程的延长，HBsAg清除率逐步提高。

疗程24W、48W和96W的HBsAg清除率分别为29%(95%CI:17%-40%)、39%(95%CI:25%-53%)，以及43%(95%CI: 35%-50%)。然而，统计学显示没有明显差异(p=0.50)，可能是由于病例数较少，且24周和48周组内的异质性较高。

结果5：HBsAg清除的其他影响因素

在HBsAg清除的影响因素中，除了基线HBsAg水平外，多项研究提到PEG-IFN治疗后的HBsAg水平及ALT变化具有较强的预测作用。

其中5项研究提到，在PEG-IFN治疗后12W、24W的HBsAg水平降低，以及4W或12W的ALT水平升高是HBsAg清除的有效预测因素。1项研究提到注射乙肝疫苗有助于获得HBsAg清除，另有1项研究认为基线HBV DNA水平<20 IU/mL也是HBsAg清除的有利因素。

 划重点 

在纳入的研究中，经分析PEG-IFN治疗48W后，IHC的HIBsAg总体清除率较高，为47%，转换率亦可达到26%，而在对照组患者中，总体清除率仅为1.54%。基线HBsAg低水平和PEG-IFN治疗疗程延长是HBsAg清除的有利因素。在PEG-IFN治疗后12W、24W的HBsAg水平降低，以及4W或12W的ALT水平升高是HBsAg清除的有效预测因素。

综上所述，IHC人群通过基于PEG-IFN的治疗可获得较高的临床治愈率，是可治疗、能治愈、高预测的优势人群。随着IHC临床治愈证据的不断夯实，将推动IHC积极开展抗病毒治疗来追求临床治愈，极大降低远期不良结局风险，将IHC人群早日纳入抗病毒治疗推荐意见。

HBsAg清除的持久性及HCC的风险

虽然目前关于HBsAg清除后的复发有一些报道，但均为回顾性或小样本研究，并且HBsAg清除人群的来源不同：NA治疗、自发清除或基于干扰素治疗。由于缺乏可供研究的大样本人群，所以HBsAg清除后的持久性、复发因素及HCC的风险因素目前尚不清楚。

陈新月教授团队采用以干扰素为基础的个体化抗病毒治疗策略，针对不同慢性HBV感染人群获得HBsAg转阴/转换的患者为研究对象，探索HBsAg清除后的临床特点和HBsAg清除的持久性、复发影响因素及远期预后情况，研究结果于2019年发表在Clin Gastroenterol Hepatol杂志[9]，该研究是纳入HBsAg转阴人群数量最多，随访时间最长的前瞻性队列研究，为探索HBsAg清除后临床特点提供了良好的数据支撑。

研究把复发定义为至少两次(4-8周检测一次)HBsAg转阳，HBV DNA转阳或两者兼有。研究结果显示，纳入分析的238例HBsAg转阴/转换的患者，共18例出现复发，累计复发率为9.66%。18例复发的患者中，停药<26周评估时，只有2例出现复发，复发率仅为0.84%，然而在停药26-52周时有11例复发，>52周复发的为5例，停药一年内复发患者占总复发人数的72.2%(13/18)。因此，若使用24周作为评判复发的时间节点，会低估复发率，于是该研究认为确定HBsAg转阴/转换后是否复发的随访节点应以1年为限。

关于HBsAg转阴后的复发尚无明确的定义，以往文献报道均以HBsAg复阳、伴/不伴HBV DNA复阳[10-11]作为标准。

复发的临床表现形式：

①HBsAg阳性、HBV DNA阴性：8例(44.4%，8/18)，其中6例抗-HBs阳性；

②HBsAg阳性、HBV DNA阳性：6例(33.3%，6/18)，其中4例抗-HBs阳性；

③HBsAg阴性、HBV DNA阳性：4例(22.2%，4/18)，3例存在S区变异，在访视期间未发现疾病进展。

前两种形式符合经典的复发形式，而第三种复发形式此前尚未见报道。陈新月教授团队认为新的复发应定义为HBsAg复阳和/或HBV DNA复阳。

sG145R是最早报道的常见S区变异位点，此位点变异可逃避乙肝疫苗的免疫预防[12-13]。此外，文献报道sI126T、sD144A变异也可导致乙肝疫苗免疫逃逸，即使机体产生了针对野生株的Anti-HBs，也不能有效中和变异的HBsAg[14-15]。

既往陈新月教授团队对281例未经抗病毒治疗的慢性HBV感染者血清样本应用深度测序法进行检测，在175个样本中检测到S区变异，变异率达62.2%，其中共检测到249例次“a”决定簇区域变异位点，最常见为sI126T(34.9%，61/175)且均为基因C型；其次为sG145R变异(7.4%，13/175)[16]，提示部分患者基线时即已存在S区变异。

研究[9]还总结了复发的影响因素：①HBeAg阳性CHB患者复发率较高；②HBsAb水平影响复发，停药时Anti-HBs≥100 IU/mL复发率低。

最终得出结论：干扰素治疗实现HBsAg转阴/转换后持久性较好，238例患者(包括复发者)随访至结束，经过影像学、生化学及APF等检查没有一例肝硬化或肝癌发生。

陈新月教授团队另一项关于HBsAg清除后的持久性和HCC风险的Meta分析[17]，于2021年在J Viral Hepat杂志发表。

研究团队在PubMed、EMBASE、Medline和Web of Science中搜索2000年1月1日至2020年1月31日期间发表的涉及HBsAg清除后持久性和肝癌发生率的相关研究，采用随机效应模型进行分析。

结果1：HBsAg清除后的持久性

在15项报告HBsAg清除持久性的研究中，最长平均随访时间为9.58年(1.1-29.4年)，所有研究的中位随访时间为4.74年(1.45-12.76年)。在20167例慢乙肝患者中，3584例患者获得HBsAg清除，186例患者在随访结束时出现复发。

复发类型包括HBsAg、HBV DNA阳性或两者均阳性。获得HBsAg清除的患者中综合复发率为6.19%(随机效应模型-95%CI:4.10-8.68,I2=78.2%)。

其中有8篇研究报道HBsAg清除后一年复发率，共1046例HBsAg清除者，73例在一年内复发，一年复发率为6.49%。

根据获得HBsAg清除的方式进行分组，分为自发性HBsAg清除组、NA治疗和基于(PEG)IFNa治疗获得HBsAg清除组，复发率分别为4.08%(95%CI:3.26-5.00)、5.79%(95%CI:3.42-8.71)和6.12%(95%CI:2.26-11.69)。清除方式各组复发率无显著性差异(P=0.64)。

结果2：HBsAb阳性的患者，复发率显著低于HBsAb阴性的患者

10项研究报道了HBsAb的相关内容，结果发现，HBsAb阳性的患者复发率显著低于HBsAb阴性的患者(RR=0.25, 95%CI:0.09-0.42,P<0.001. I2=0%)。

结果3：HBsAg清除后HCC发生率为1.88%

总的来说，HBsAg血清清除后HCC的合并发生率为1.88%(95%CI:1.16-2.76,I2=93.2%)

结果4：HBsAg清除后HCC发生率降低

33项研究中有16项提供了HBsAg阳性患者中HCC的发生率，研究者发现经历过HBsAg血清清除的患者HCC发生率明显低于HBsAg阳性者(RR=0.41,95% CI:0.22-0.76 p<0.001,I2=58%)。

结果5：肝硬化与治疗对HCC发生率的影响

13项研究进一步报道了肝癌的发病率。根据HBsAg清除前是否存在肝硬化分层，HBsAg清除后基线无肝硬化患者的HCC发病率明显降低(RR=0.17,95%CI:0.12-0.25，p<0.001)。

33项研究中包括9项包含NA和/或干扰素治疗后HBsAg血清清除的患者，8项研究患者是自发达到HBsAg清除，HCC发病率率分别为0.83%(95%CI:0.35-1.52)、3.53%(95%CI:1.58-6.19)，两者之间有显著性差异(p=0.003)。

分析发现，HBsAg清除时肝硬化是肝癌发生的关键危险因素，通过治疗尽早获得HBsAg清除的患者可获得良好的临床结局。

 划重点 

38项研究和43924名患者最终被纳入该研究，平均随访4.47年，结果显示HBsAg清除率持久，总复发率为6.19%(95%CI：4.1%-8.68%)。

不同治疗方法的复发率无显著差异；复发类型和不同区域之间复发率无显著性差异；抗-HBs血清学转换导致复发率显著降低(RR=0.25，p<0.001)；HBsAg清除患者HCC发生率明显低于HBsAg阳性患者(RR=0.41，p<0.001)；HBsAg清除患者中HCC发生率为1.88%，基线无肝硬化患者中降至0.76%。

因此，尽早获得临床治愈，获益更大，应选择合适的抗病毒治疗方式，通过治疗过程管理提高临床治愈的机会，来最低化远期不良结局的风险。

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专家简介

陈新月 教授

▪首都医科大学附属北京佑安医院主任医师，教授，博士生导师，中华医学会肝病分会第五届-第七届全国委员，北京医学会肝病学会主任委员

▪研究方向为慢性肝炎抗病毒治疗临床及机制，对慢性乙型肝炎、慢性丙型肝炎个体化治疗具有丰富的经验

▪承担及参加国家、北京市重点课题研究多项，发表核心期刊论文120余篇，SCI收录26篇

▪任《中华肝脏病杂志》、《中华实验及病毒学杂志》、《临床肝胆病杂志》、《中国肝脏病杂志》 、《传染病信息》、《北京医学》等多种杂志编委

▪中央及北京市干部保健专家

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