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【研究报告】CD7靶点:清君侧

临床研究

2022-08-26      

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01

CD7靶点简介

CD7(T细胞抗原7,又称作GP40,TP41,LEU-9)是一种单链跨膜糖蛋白,40kDa,,包含240个氨基酸残基,属于免疫球蛋白超家族成员。CD7通常表达于85%的外周血T细胞和NK细胞及其前体细胞,是一种辅助T细胞活化和与其他免疫亚群细胞相互作用的共刺激受体蛋白。某些正常T细胞的CD7不表达,其对T细胞的发育、成熟和功能并无显著影响。

CD7基因位于人17号染色体上,其DNA长度为3.0 kb,其转录产生的mRNA包含4个外显子,分别为类似免疫球蛋白的编码序列、融合编码序列、跨膜编码序列、胞质编码序列,每个编码序列都与CD7分子的不同功能相对应,调节不同阶段T细胞的生长发育。

CD7和抗体或者抗体衍生物结合后会迅速内化,这使得针对CD7的CAR-T疗法非常火爆。但是CD7-CAR-T在杀伤CD7高表达的肿瘤细胞的同时,也会残杀CD7-CAR-T“同胞”,导致在体外培养阶段的CAT-T细胞在第5天就出现数量大幅降低的现象。目前,常敲低CAR-T细胞内CD7基因表达,解决这个问题。

02

CD7所介导的信号通路

(1)诱导T细胞分化和活化

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(2)诱导NK细胞的活化

CD7介导NK细胞的钙离子跨膜流动,当受到信号分子与CD7结合时,刺激NK细胞分泌γ-IFN,增强NK细胞毒性及其与fibronectin的黏附作用。

03

CD7靶点潜在适应症分析

CD7是血液系统恶性疾病的肿瘤细胞表面的重要标志物之一。95%以上的淋巴母细胞性白血病和淋巴瘤以及部分外周T细胞淋巴瘤表达CD7。而且CD7对外周血T细胞功能没有显著的影响,因此可以采用CD7-CAR或anti-CD7的ADC等手段杀伤肿瘤。(图1.罗列了淋巴细胞转录CD7 mRNA;图2.罗列了不同肿瘤细胞系转录CD7 mRNA的水平)

(1)T-ALL(急性T淋巴细胞白血病)

T-ALL是一种高侵袭性血液系统T细胞恶性肿瘤疾病,约占成年人ALL的25%和儿童ALL的15%,全球每年约有64,000名患者确诊患有ALL。T-ALL的标准治疗包括放/化疗和干细胞移植。标准化疗方案只有30%-40%的响应率,且响应患者的中位总生存期为6个月。T细胞恶性肿瘤患者的复发率和死亡率通常都很高。复发患者预后较差,治疗选择极为有限,5年以上生存期不足10%。而T-ALL会引起未成熟T细胞增多和CD7表达水平增加,这提示可用CD7-CAR-T进行治疗。

(2)AML(急性髓细胞白血病)

AML是成年人最常见的急性白血病,其治疗仍以化疗为主, 70%左右症状得到缓解的患者最终复发并演变为难治性白血病,导致治疗失败而死亡。CD7分子是AML异常生物学特征和不良预后指标之一。当发生AML时,常伴随有骨髓异常增生、MPO表达水平下降、PDGFRA-ETV6基因融合频发, CD7表达水平的异常上调等。

(3)NKTL(NK/T细胞淋巴瘤)

NKTL是一种非霍奇金淋巴瘤(NHL)的血液系统恶性肿瘤,其异质性强、侵袭性及恶性程度高、疾病进展快。NKTL中早期的NK细胞与T细胞并不表达特异性抗原,而表现为CD2、CD3、CD5、CD7分子等早期T细胞系表面标志物过表达。

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图1.不同淋巴细胞转录CD7 mRNA

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图2. CD7 mRNA高水平的肿瘤细胞系(MOLT-4人急性淋巴母细胞白血病细胞;Hep G2人肝癌细胞;JURKAT人外周血白血病T细胞;BEWO人绒毛膜肿瘤细胞;HSkMC人骨骼肌细胞;RPMI-8226人多发性骨髓瘤细胞)

04

CD7靶点全球在研项目分析

CD7分子最常与CAR-T联用,据不完全统计,共有12款CD7-CAR-T进入临床。进展最快的有三款进入Ⅱ期临床的CAR-T,分别由苏大附一、北京博仁医院、上海雅科和浙大研发。博生吉医药有三款CAR-T进入临床,其还有款CD7-CAR-NK处于Ⅱ期。另外,亘喜生物一款GC-027治疗前体T-淋巴母细胞性淋巴瘤白血病的CAR-T进入Ⅰ期,另一款GC-502治疗T细胞淋巴瘤白血病和复发和难治疗型B细胞淋巴瘤白血病的CAR-T进入IND。

病变的T 细胞和NK细胞本身会高密度表达CD7;缺乏CD7的T细胞在很大程度上表现出不受干扰的发育、稳态和保护功能;由于CD7对外周血T细胞功能的影响不明显,因此CD7是一个很有前途的CAR T细胞治疗靶点。但是CD7抗原特异性的CART细胞在制备过程中可产生严重的自杀现象,从而造成CART细胞无法有效地扩增。

CD7-CAR-T的缺点:

(1) CD7是一种泛T细胞抗原,在大部分T细胞上均有表达。因此CD7抗原特异性的CART细胞在制备过程中可产生严重的自杀现象;

(2) 在制备CAR-T前需要先从患者血液或骨髓细胞中提取并生产出足够的正常自体T细胞,目前,该过程在技术上仍有难度,并且制备费用昂贵;

(3) 应用健康供者T细胞生产的CAR-T进行治疗,患者可能会发生严重GVHD。

CD7-CAR-T目前解决的办法:阻断CAR T细胞本身的 CD7表达。

1)敲除CD7基因;2)通过CD7结合域在内质网锚定的方法阻止CD7蛋白在细胞内表达过程中转运到细胞表面。制备的不表达CD7的CAR-T,不会影响T细胞的扩增及CAR介导的细胞毒性作用,并且极大程度地避免CAR-T间"自杀现象",与此同时,不表达CD7的CAR-T可使CD7分子在CAR-T上的表达水平显著降低,并且展现出对CD7阳性血液系统恶性疾病的强大细胞毒性杀伤作用。

除了CAR-T和CAR-NK形式,CD7有ADC形式药物进入临床。T-Guard是anti-CD7×RTA的ADC+anti-CD3×RTA的ADC联合用药,现已进入Ⅲ期临床,是现在CD7靶点的药物的最高研究阶段,但由于安全问题暂被撤回。

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1. T-Guard(Xenikos公司的anti-CD7×RTA的ADC+anti-CD3×RTA的ADC联合用药,Ⅲ期),由于给药组3人都死亡,现已撤回。

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(doi: 10.1038/s41409-021-01529-x.)

2. GC502(亘喜生物的CD19/CD7双靶点CAR-T,早期Ⅰ期)—未公开数据,IND效果好

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3. GC027(亘喜生物的CD7-CAR-T,Ⅰ期)—疗效优异、安全性良好

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https://doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-20-1271

4.CAR-T(北京博仁医院CD7-CAR-T,Ⅱ期)—Ⅰ期数据显示完全缓解的有效性,可控的安全性

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(Donor-Derived CD7 Chimeric Antigen Receptor T Cells for T-Cell Acute Lymphoblastic Leukemia: First-in-Human, Phase I Trial)

5. WU-CART-007(Wugen 的CD7-CAR-T,Ⅱ期)—公开的IND效果好,预计主要副作用是T细胞再生障碍

目前只有IND数据。

(1)策略:为了产生WU-CART-007细胞,使用CRISPR / Cas9高精度去除CD7抗原和T细胞受体(特别是α链)-约95%的所得CAR-T细胞缺乏这两种受体。

(2)有效性:在多个T细胞ALL细胞系中,WU-CART-O07以特定靶点的方式平均杀死了95%的T细胞。在接受WU-CART-O07的T细胞ALL小鼠血液中,未检测到T细胞ALL细胞。

(3)长效性:注射后6周,血液中仍可检测到WU-CART-O07细胞。

(4)安全性:CAR-T治疗的主要严重副作用预计是T细胞再生障碍,患者的T细胞数量较低或没有T细胞,因为使用WU-CART-007治疗的小鼠出现了T细胞再生障碍

全球CD7靶点项目交易:

T-Guard是Xenikos于2018年5月15日自Henogen处以3000万美金引进。

SUMMARY小结

CD7在大部分正常的T细胞和NK细胞表面表达,也在大部分淋巴瘤细胞表达,是一个靶向淋巴瘤的好靶点。目前的研究多在CD7-CAR-T上。

缺点:(1)起效难,T 细胞的靶点特殊,需要通过独特的临床设计让CAR-T在患者身上起效;

(2)一旦起效后,T细胞被清除,患者是否会出现(类HIV)的免疫缺陷;

(3)另外,清除了CD7阳性的T细胞,那些未知的CD7阴性T细胞会不会引起其他未知的后遗症。

优点:目前的初步临床结果显示,CD7-CAR-T治疗的成功率在 90% 以上。患者临床反应比 B系CAR-T 的反应稍微剧烈,目前还算安全。

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