2008年，美国食品和药物管理局(FDA)发出警报，称抗癫痫药物(ASMs)会增加自杀率，其依据是对199项随机安慰剂对照临床试验的荟萃分析，其中包括11种ASMs：卡马西平、费尔巴美特、加巴喷丁、拉莫三嗪、左乙拉西坦、奥卡西平、普瑞巴林、噻加宾、托吡酯、丙戊酸钠和唑尼沙胺。 在43 892名接受癫痫（试验的31%）、精神疾病（28%）和其他疾病（主要是疼痛，41%）治疗的患者中，与安慰剂相比，ASMs的自杀率增加了1.80倍。在癫痫患者中，使用ASM治疗的自杀率为千分之三点三，而使用安慰剂的自杀率为千分之一点二，风险差异为千分之二点一。美国食品和药物管理局咨询委员会的结论是，所有ASMs "构成了自杀风险的增加（定义为自杀意念和行为），并且处方应附有描述这种风险的病人用药指南。" 随后批准的ASMs被要求有自杀的警告。

美国FDA的建议极大地影响了新ASM的处方和开发，自杀性被突出地列在与ASM有关的不良事件中。强制规定的自杀警告可能会影响患者服用ASM的意愿，可能会降低依从性，这是癫痫复发的一个主要驱动因素，与伤害和死亡的风险增加有关。这也影响了ASM的研究性试验设计。

这些建议存在方法上的局限性，包括（1）异质性和回顾性地收集自杀数据，没有标准化的自杀定义；（2）事后分析没有预先指定的结果措施。(3)将所有的ASMs归为一类，尽管它们的风险各不相同，包括11种药物中的7种在统计学上无意义的增加，11种药物中的2种在统计学上无意义的减少；(4)将单药治疗和辅助治疗的试验相结合；(5)不同疾病适应症的试验具有不同的自杀风险；以及(6)未考虑基线自杀风险，这可能在不同研究、疾病和药物中有所不同。

与普通人群相比，癫痫患者的抑郁症和自杀率增加，特别是在未受控制的癫痫发作的患者。这些警告表明，可归因于治疗本身的额外风险。自2008年以来，FDA已经批准了10种新分子ASMs：拉科萨姆（2010年）、瑞替加宾/艾司加宾（2011年）、氯巴占（2011年）、培南（2012年）、艾司卡西平（2013年）、布里瓦西坦（2016年）、依维莫司（2016年）、大麻酚/Epidiolex（Greenwich Biosciences; 2018年）、塞诺巴米特（2019年）和芬氟拉明（2020年）。Stiripentol在2018年的批准是基于早期的欧洲数据。

此外，咪达唑仑和地西泮的新剂型（鼻腔内Nayzilam[UCB]和Valtoco[Neurelis]）也获得批准。美国FDA规定，除一种新药外，所有新药都要有自杀警告，但没有一种是2008年研究的一部分。自杀警告在拉科萨姆、哌拉帕尼、埃斯利卡西平和布里瓦拉西坦的处方信息的警告和预防措施部分占首位，尽管没有证据支持。

自2008年以来，关键的ASM癫痫试验对自杀性进行了前瞻性评估，并且自2011年以来，包括了有效的哥伦比亚自杀性严重程度评分表（C-SSRS）。

藉此，纽约大学的Pavel Klein等人，回顾了所有随机、安慰剂对照的新ASMs 2期和3期研究，以比较接受ASMs治疗与接受安慰剂治疗的患者的自杀率，以确定这些药物是否与自杀风险的增加有关。他们将分析局限于癫痫研究，以避免潜在的混杂因素，如不同疾病之间自杀风险的可能差异。

他们排除了没有评估自杀性的研究（依维莫司和芬氟拉明）或没有对其进行前瞻性评估的研究（拉科萨姆、依索加宾和氯巴占）。并分析了5种药物：艾司卡西平、哌拉帕尼、布里瓦西坦、大麻二酚和塞诺巴姆特。

在这些药物的17个随机临床试验中评估了自杀性，涉及5996名患者，其中4000名患者接受ASMs治疗，1996名患者接受安慰剂治疗。

没有证据表明自杀意念（药物与安慰剂的总风险比，0.75；95%CI，0.35-1.60）或自杀未遂（风险比，0.75；95%CI，0.30-1.87）的总体风险或任何个别药物的风险增加。

在接受ASMs治疗的4000名患者中，有12人发生了自杀意念（0.30%），而接受安慰剂治疗的1996名患者中，有7人发生了自杀意念（0.35%）（P=0.74）。3名接受ASMs治疗的病人和没有接受安慰剂治疗的病人试图自杀（P = .22）。没有完成的自杀事件。

这个meta分析的重要意义，在于发现了：目前没有证据表明本研究中评估的5种ASMs会增加癫痫病人的自杀性并值得发出自杀性等级警告。

原文出处：
Klein P, Devinsky O, French J, et al. Suicidality Risk of Newer Antiseizure Medications: A Meta-analysis. JAMA Neurol. Published online August 2, 2021. doi:10.1001/jamaneurol.2021.2480

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