2022-09-05 来源 : Biotech前瞻 ，作者北北1
胆道恶性肿瘤（BTC）是一组罕见且具有侵袭性的消化道肿瘤。疾病早期通常没有明显的症状，因此大多数病例确诊于晚期，治疗选择有限且预后较差。大约 5%-15% 的患者只能存活五年。
此项批准主要基于TOPAZ-1研究的结果。TOPAZ-1是一项随机、双盲、安慰剂对照的研究，也是首个在晚期BTC一线治疗中改善患者生存期的基于免疫检查点抑制剂联合疗法的III期临床。
虽然总体而言，BTC是相对罕见肿瘤，约占整个消化道肿瘤的3%，但相较于肝细胞癌，胆道恶性肿瘤，在免疫和精准靶向药物领域进展同样迅速，且基因突变型的靶向治疗进展（IDH1/2、FGFR2）要快于肝细胞癌。
既往的BTC治疗，还是以吉西他滨为主的化疗方案：吉西他滨+顺铂、吉西他滨+奥沙利铂，直到TOPAZ-1（NCT03875235）研究，实现了免疫联合化疗方案在晚期BTC一线治疗的突破。
该研究是全球第一个评估晚期BTC一线免疫疗法+GemCis的III期研究。自2022 ASCO GI大会上公布了阳性结果外，在2022ASCO大会上发表了地区亚组分析和患者生活质量结果。
中期分析的数据截止到2021年8月11日，685名患者被随机分为Durvalumab+GemCis组（n=341）或安慰剂+GemCis组（n=344；见下表）。
mOS：与安慰剂+GemCis组相比，Durvalumab+GemCis显著改善OS（12.8月vs 11.5月，危险比[HR]，0.80；95%置信区间）[CI]，0.66-0.97；p=0.021）。
mPFS：与安慰剂+GemCis相比，Durvalumab+GemCis组的PFS也显著改善，分别为7.2m和5.7m（HR，0.75；95%可信区间，0.64–0.89；p=0.001）。
ORR：26.7% vs 18.7% （Durvalumab+GemCis vs 安慰剂+GemCis）。
其实，在BTC二线，度伐利尤单抗联合曲美木单抗也尝试过联合方案，具体生存获益和安全性如上图所示。
基于Durvalumab+GemCis在晚期BTC一线的治疗进展，2022年7月15日公布的肝胆肿瘤NCCN V2版指南中，针对转移性胆道肿瘤一线治疗，将“度伐利尤单抗+吉西他滨+顺铂”方案由“在某些情况下有用方案”调整为“首选方案”，证据等级也由 2B级调整到1级推荐。
除了度伐利尤单抗联合一线化疗以外，也有众多免疫为基础的试验在BTC领域布局。
特瑞普利单抗联合化疗用于晚期胆道肿瘤一线治疗
本人比较关注的是特瑞普利单抗在BTC领域的研究进展。在复旦中山牵头的特瑞普利单抗联合仑伐替尼联合GEMOX方案（NCT03951597），即三联四药方案，取得了非常亮眼的数据。随后也被质疑无法区分究竟是靶向还是免疫的功劳，且安全性有进一步提升的空间。遂分了两个臂的研究(NCT04361331), 分别是特瑞普利单抗联合仑伐，以及仑伐替尼联合GEMOX，再次研究分析。
而在另一项II期研究中，评估化疗联合特瑞普利单抗在aBTC患者中的安全性和有效性。共入组39名晚期BTC患者，原发部位为肝内胆管癌(ICC)(41%)、肝外胆管癌(ECC)(12.8%)和胆囊(GBC)(46.2%)。所有患者接受特瑞普利单抗联合吉西他滨和替吉奥治疗。研究结果显示，34名可评估患者的ORR为20.6%，DCR为85.3% (PR 7名，SD 22名)。mPFS为6.7个月，OS尚不成熟。3~4级非血液学不良反应发生率为20.5%，3~4级血液学不良反应发生率为69.2%。研究结论认为，特瑞普利单抗联合GS化疗治疗初治晚期胆管癌患者显示出较好的耐受性和颇有前景的疗效。
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