基金项目：国家自然科学基金（81774387；81503476）；四川省科技厅重点研发项目（2020YFS0302）
成都中医药大学养生康复学院，四川 成都 610075*通信作者：邓婷婷，Email: Dengting030219@163.com；夏丽娜，Email: xialina@cdutcm.edu.cn 高盐饮食对骨健康的影响日益受到人们的关注，越来越多的证据表明长期摄入大量钠盐会引起骨丢失，但其具体机制尚未完全清楚。本文从“咸入肾、肾主骨、过咸伤骨”理论以及“咸伤血”后瘀血对骨骼质量的影响两方面详细论述了中医学对高盐饮食影响骨骼质量的病机认识，并对其可能的现代医学机制如钙磷代谢紊乱、代谢性酸中毒、RAAS和ENaC对骨骼质量的影响进行了综述。对高盐饮食与骨代谢紊乱之间的内在联系与可能机制加以分析，以期为研究高盐饮食对骨骼质量的影响提供新思路。
高盐饮食；骨代谢；肾主骨；肾素-血管紧张素-醛固酮系统；上皮钠离子通道
食盐是维持人体新陈代谢的必要物质[1]。其主要成分是氯化钠（NaCl，含钠39.34 %，含氯60.66 %），钠离子和氯离子具有参与维持人体细胞外液的渗透压、调节体内酸碱平衡及维持神经和肌肉的兴奋性等重要生物学功能。但若摄入过量食盐则会影响人体健康。现代医学研究[2]显示，长期高盐饮食可引起高血压、心脑血管疾病等。随着研究的深入，高盐饮食也被发现是诱发骨质疏松症的重要危险因素，因此高盐饮食与骨健康的关系也逐步受到了重视。而中医学早在《黄帝内经》中就以“咸入肾、肾主骨、过咸伤骨”的理论对高盐饮食同骨骼质量之间的关系进行了表述。然而，二者之间的具体机制目前并不完全清楚[3]。基于此，为明确高盐饮食影响骨骼质量的生理机制，以科学理论为依据，指导临床通过合理改善饮食方式防治骨质疏松症，本文对相关研究进行了综述。 动物实验研究表明高盐饮食对骨骼质量有直接影响。贾欢欢等[4]研究了高盐饮食60 d对雄性大鼠腰椎松质骨的影响，实验结果显示高盐饮食组（NaCl 20 g/kg）较正常对照组（NaCl 2.6 g/kg）的腰椎骨量减少，骨结构变差。另有研究[5]显示，摄入高盐饮食（8% NaCl/d）5个月的大鼠与正常饮食（0.8% NaCl/d）的大鼠相比，其胫骨和股骨骨小梁的孔隙率显著增加，骨密度显著降低。骨组织形态计量学分析[5]也表明，高盐饮食增加了大鼠的破骨细胞数量，同时明显减少了成骨细胞数量和骨体积。持续高盐饮食（4% NaCl食物颗粒+0.9 % 生理盐水）2周，会加速小鼠正畸侧牙齿的移动，增强破骨细胞活性使骨密度降低，进而导致牙周骨丢失[6]。观察45 d高盐饮食（4% NaCl的食物+1% NaCl的饮用水）对雄性小鼠（8～10周）调节性T细胞（regulatory cell, Treg）-辅助性T细胞17（T helper cell 17, Th17）细胞轴的影响后发现，高盐饮食可通过增加促进破骨细胞生成的Th17细胞、抑制抗破骨细胞生成的Treg细胞发育，破坏Treg-Th17平衡而对骨骼健康产生不利影响[7]。杨阳等[8]发现与采用卵巢切除的骨质疏松模型小鼠相比，高盐饮食组（切除卵巢，8 %高盐饲料+生理盐水）的破骨细胞生成增多、骨吸收活性升高、骨保护作用降低、骨组织形态计量学参数变化更为显著，反映了高盐饮食可通过刺激体内破骨细胞分化、使其活性增强，进而诱导骨质疏松症的发生。 已知雌激素缺乏是绝经后妇女骨骼质量恶化的主要原因[9]。雌激素既可通过可上调骨形成蛋白mRNA的表达，促进成骨细胞的增殖与分化；又可激活破骨细胞Fas/FasL通路，诱导成熟破骨细胞凋亡[10]。高盐饮食（8% NaCl）喂养Dahl盐敏感大鼠6周后，其雌激素相关受体α（estrogen-related receptor α, ERRα）表达显著降低[11]。ERRα也被证实受到骨骼中雌激素的调节，在切除卵巢的成年大鼠骨骼中，其mRNA水平显著降低[12]。另有研究[13]表明雌激素在慢性高盐饮食（4% NaCl，15周）过程中表现出对心脏、肾脏等靶器官的保护作用，并提出慢性高盐饮食状态可能加重雌激素减少所带来的的负面影响。 高盐摄入与绝经后妇女骨骼质量下降有直接关系。一项纳入了537名绝经后被诊断为骨质疏松症的妇女的研究[14]发现受试者的钠摄入量与尿钠排泄量呈正相关，且中、高尿钠排泄组（⩾2 g/ d）的骨转换标志物（I型胶原的C末端肽、骨钙素）也显著高于低尿钠排泄组（<2 g/d），提示过量的钠盐摄入可能加速骨转换。另有研究[15]显示尿钠排泄与骨矿物质含量和骨矿物质密度（bone mineral density, BMD）呈负相关。针对2 779名绝经后妇女的横断面研究[16]指出，高NaCl摄入量会降低腰椎BMD，并可能增加绝经后妇女患骨质疏松症的风险。此外，在人类破骨细胞培养系统中，随着NaCl浓度的增加（>142 mmol/L），核因子激活T细胞c1基因表达的数量显著增加，破骨细胞数量增加，骨吸收活性增强。这提示高浓度NaCl可直接促进破骨细胞生成，增强其活性，并可能由此影响骨骼质量[17]。 但也有研究没有得到高盐摄入与骨质疏松风险相关的结果。对185名45～70岁的妇女进行横断面研究发现其尿磷、钙、钾排泄率随着尿钠增加而增加，但不同尿钠水平之间的血清维生素D和甲状旁腺素（parathyroid hormone, PTH）水平变化并不显著，使用骨质疏松风险评估工具对受试者进行分级后，也未发现其尿钠水平间的显著差异[18]。来自荟萃分析[19]的结果显示，钠摄入量与骨质疏松风险呈正相关，但并未发现其与BMD之间的显著相关性。基于该荟萃分析纳入的研究间异质性较高，未来可能还需开展更多的研究来进一步揭示高盐饮食与骨骼质量之间的确切关系。 食盐味极咸，“咸”在中医中属五味之一，而五味分别入五脏。《素问·宣明五气》曰：“五味所入：酸入肝，……，咸入肾，甘入脾，是谓五入”。《素问·至真要大论》也提到：“夫五味入胃，各归所喜攻，酸先入肝，……咸先入肾”。此外，《灵枢·五味》也有：“五味各走其所喜，……谷味咸，先走肾”的论述。可见，咸味与肾脏之间存在着密切的生理联系。而中医肾藏象理论又以“咸入肾、肾主骨、过咸伤骨”将“咸”与“骨”联系起来，并在《黄帝内经》中有诸多描述，长期指导着中医骨病的治疗。《灵枢·九针论》明确指出：“咸走骨”。《素问·阴阳应象大论》也提到：“水生咸，咸生肾，肾生骨髓”。故中医在治疗肾病、骨病时常以咸味的盐作为引经之药，将补肾壮骨药品加以盐制或配以盐汤送服[20]。还有研究[21]发现，多种咸味中药均归肾经，而这些具有补肾效果的中药另具有促进骨形成并防止骨丢失的作用。这也再次验证了中医基础理论中的“咸入肾、肾主骨”。 一方面，咸能入肾养肾；另一方面，若食咸味太过则会首先伤及肾脏，而肾在体合骨，故长期高盐饮食不仅会损伤肾脏功能，还会影响骨骼质量。《素问·生气通天论》明确提到：“味过于咸，大骨气劳。”《灵枢·九针论》也有“病在骨，无食咸”的经典论述。《金匮·中风历节病》更是直接指出：“咸则伤骨，骨伤则痿”。咸味特性主泄，《素问·至真要大论》曰：“咸味涌泄”。《素问·宝命全角论》中也提到：“夫盐之味咸者，其气令器津泄。”咸入肾，但肾为封藏之本，主闭藏，储五脏六腑之精气，宜藏不宜泄。故过食咸味会损害肾的封藏之性，使肾开泄太过而伤精，肾精亏虚无以养骨而骨痿。 咸还可走血、伤血而致血脉凝滞不通。《素问·五脏生成》篇曰：“多食咸，则脉凝泣而变色”。吴崑注：“咸为肾水，脉为心火，多食咸则脉为所克，故凝涩而变色。”《素问·异法方异论》也指出：“盐者胜血。”根据《尔雅》“胜，克也”，故“盐者胜血”意为食盐致使血脉瘀阻[22]。《灵枢·五味论》言：“血与咸相得则凝。”也说明了过食咸味会造成血液凝滞不畅。而由《灵枢·本藏》中的“……经脉者，所以行气血而营阴阳，濡筋骨，利关节……”可见，气血充盈则能够营养、濡润骨骼。清代王清任在《医林改错》中直接指出“痹有瘀血”，“骨痹”是追溯到《黄帝内经》时，中医对于骨质疏松的认识，说明瘀血可能会诱发骨质疏松。血为气之母，若过食咸味致脉络瘀阻，凝涩不通，则瘀血蓄于体内，阻滞气机，影响脏腑正常气化功能，导致津液输布障碍，水谷精微布散失常，以致筋骨关节失于濡养而痿废。而气血又是人体脏腑功能活动的物质基础，血瘀气滞会加重脏腑功能的虚损状态，形成瘀血等病理产物，造成瘀血积聚与骨失所养之间的恶性循环[23]。 此外，瘀血还会引起骨质疏松性骨痛。《医林改错》提到：“元气既虚，必不能达于血管，血管无气，必停留而瘀。”元气为肾精所化，过食咸味损伤肾脏，肾虚精亏无以化气，气为血之帅，气虚则无以运血通脉，渐成血瘀，血脉凝涩不畅，不通则痛。临床常见骨质疏松症患者伴腰背疼痛症状。而血脉凝滞，无法濡养、荣润骨骼，还会加剧已形成的骨痿，进而出现腰膝酸软、下肢痿弱等一系列症状[24]。3.1 高盐饮食可致钙磷代谢紊乱和代谢性酸中毒而影响骨骼质量 高盐饮食在增加尿钠排泄的同时会使尿钙排泄平行增多[25]。一方面是由于盐诱导肾小球滤过率增高，另一方面则是因为钠离子和钙离子在近端小管和亨利氏襻存在共同的吸收途径，故当NaCl摄入增多时，钠离子和钙离子在肾小管的重吸收均减少[26]。而尿钙流失可造成钙负平衡，影响正常的钙磷代谢，促使机体释放PTH，激活并增加破骨细胞数目，促进骨吸收，进而引起骨丢失[27]。 此外，高盐饮食影响骨骼质量、诱发骨丢失的另一个可能机制是引起代谢性酸中毒。有研究[28-29]提到长期高盐饮食引起的机体钠负荷增加会减少机体对磷酸盐和碳酸氢盐的重吸收，导致血清pH值和碳酸氢盐水平下降，发生轻度代谢性酸中毒。骨矿物质的溶解度对pH值是高度敏感的，pH 7.0的酸性环境会促进破骨细胞介导的骨吸收、增加破骨细胞的吸收表面而诱导骨矿物质溶解[30-31]。代谢性酸中毒可激活破骨细胞并抑制成骨细胞活性，通过环氧化酶依赖的机制增加核因子κB受体活化因子配体的表达，促进骨吸收，进而造成骨钙丢失[32-34]。3.2 高盐饮食可激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统而影响骨骼质量 肾素-血管紧张素-醛固酮系统（renin-angiotensin-aldosterone system, RAAS）是人体重要的水盐代谢调节系统，主要由肾素、血管紧张素（angiotensin, Ang）I、血管紧张素转换酶（angiotensin converting enzyme，ACE）、Ang II、醛固酮（aldosterone, Ald）等构成，起到调节体液和电解质平衡以维持血压稳定的作用[35]。Ald作为RAAS的终产物能够促进远曲小管和集合管对钠离子和水分的重吸收，增加钠、钾离子交换而保钠排钾以调节细胞外液容量和电解质。 高盐饮食可能通过改变相关基因表达而激活RAAS。连续3周给SD大鼠喂食含8 % NaCl的高盐饮食，增加了其肾脏中RAAS成分的表达，包括Ang II和血管紧张素II -1型受体（angiotensin II type 1 receptor, AT1R）[36]。另有研究[37]证实高浓度盐水（NaCl 2.5 g/L）可显著增加Ang II的浓度及RAAS相关基因（血管紧张素原基因、肾素基因和ACE）的表达。 RAAS与骨质疏松症有关[38]。一方面，RAAS的组成成分被发现存在于骨组织中。在小鼠股骨骨折愈合过程中，ACE、AT1R和血管紧张素II -2型受体均在骨膜骨痂的成骨细胞和肥大软骨细胞中表达，抑制ACE可加速骨折愈合与重建[39]。在人的成骨细胞、破骨细胞以及骨细胞中还发现了盐皮质激素受体[40]。另一方面，RAAS能够调控骨代谢。首先，RAAS与PTH之间存在直接的双向联系。PTH作为一种体液调节因子在调控钙、磷代谢及骨转换的过程中发挥着重要作用。用Ald（0.75 µg/h）和1% NaCl处理大鼠，4周后发现钙、镁离子的排泄量显著增加，循环内的钙、镁离子逐渐减少，引起继发性甲状旁腺功能亢进，PTH水平升高，刺激骨吸收，BMD和皮质骨强度明显降低[39]。其次，RAAS与维生素D3之间也存在相互作用。进入体内的维生素D3先在肝脏脱氢，随后在肾脏中酶的作用下转化为活化状态的1，25-二羟基维生素D3（1,25(OH)2D3）[41]，由1,25(OH)2D3与靶组织中细胞核内的维生素D受体结合[42]。动物研究[43]表明，给糖皮质激素诱导的骨质疏松症小鼠补充1,25(OH)2D3可减少Ang II产生，抑制RAAS成分的活性，降低破骨细胞表达，改善松质骨骨量丢失。综上，高盐饮食可能通过改变ACE、Ang II等RAAS成分的活性和水平进而调控骨代谢。3.3 高盐饮食通过增加上皮钠离子通道表达而影响骨骼质量 上皮钠离子通道（epithelial sodium channel, ENaC）是一种非电压依赖性钠离子通道，属于ENaC/退化因子基因离子通道家族[44]。ENaC具有定向跨膜转运钠离子以维持细胞内外钠平衡和血压的重要功能[45]。研究[46]发现ENaC不仅存在于上皮组织中，还存在于软骨细胞和成骨细胞等骨细胞中。ENaC可通过调节成骨细胞增殖分化而影响成骨功能[45, 47]。抑制体外培养的破骨细胞上的ENaC，使破骨细胞的活性下降、组织蛋白酶K表达下调、骨吸收功能受到明显抑制[48]。 高盐饮食可增加ENaC的表达。动物研究[49]发现高盐饮食（4% NaCl）喂养大鼠3周可显著增强其肾皮质中ENaC的表达和活性。另有研究[11]显示高盐饮食（8% NaCl）能够通过抑制大鼠ERRα的表达，而促进β-ENaC和γ-ENaC的mRNA表达。这提示高盐饮食可能通过上调ENaC表达而使骨吸收增强，造成骨骼质量下降。 综上所述，大量临床与实验研究[50-52]均已证明长期高盐饮食对骨骼质量的有害影响，其中少部分结果不一致的临床研究可能由于样本质量相对较难控制，存在如观察样本少、观察时间较短或是观察过程中受试者补充过钙质等影响。高盐饮食对骨健康的影响越来越受到人们的关注，本文从“咸入肾、肾主骨、过咸伤骨”和“咸伤血”后瘀血对骨骼的影响两方面详述了中医对高盐饮食影响骨骼质量的病机认识，再从钙磷代谢紊乱、代谢性酸中毒、RAAS和ENaC影响骨代谢的现代医学角度切入，进一步将咸味的盐与骨代谢之间的内在联系与可能机制加以阐明。但现代医学中的相关机制研究大多集中于高盐引起的钙磷代谢紊乱和代谢性酸中毒两方面，其余机制尚未完全清楚。中医学中关于“咸入肾、肾主骨、过咸伤骨”和“咸伤血、血养骨”等中医理论的机制研究更为稀少，目前主要集中于临床应用研究。故深入挖掘高盐饮食对骨健康的影响机制，对于丰富中医“咸”与“骨”关系的理论内容、进一步理解高盐或相关补肾壮骨、活血化瘀中药对骨代谢影响的病理生理学机制及日常生活中通过合理改善饮食习惯防治骨质疏松症等方面均具有重要意义。
参考文献略，原文刊发在《中国骨质疏松杂志》2022年第8期
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来源 : 中国骨质疏松杂志
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