我国肝癌自主创新药物屡创佳绩，相信随着科学的发展，一定能战胜肝癌，为每个患者的健康、家庭的幸福做出贡献！ 对于晚期肝癌病人来说，有效的系统治疗可以减轻肿瘤负荷，改善肿瘤相关症状，提高生活质量，延长生存时间。我们知道，类似靶免等治疗方案因其疗效而受关注, 但对肝癌患者来说既能延长生存获益，安全性又高、联合用药空间广、用药方法简单的肝癌药物才是患者可以耐受的治疗首选。当前靶免联合等一线药物给患者带来一定的生存改善，然而这些药物的不良反应和药物耐受性让相当一部分患者无法从当前治疗中获益 。2022年肝癌杂志相继发表已上市药物的III期临床试验入组患者情况，从中了解到未纳入一部分有治疗需求的人群，例如Child -pugh C级别以及VP4、血小板计数 50~75*109 /L等患者，而对于这些临床特殊人群，无法推荐治疗方案, 这些患者代表着临床上未被满足的临床需求。这些未被临床研究纳入的患者人群，也是临床中常见且需要治疗的患者。在肿瘤治疗领域分子生物标记物的不断的革新今天，精准治疗已然带来生存期上的巨大突破，针对特定基因靶点的分子靶向药物给非小细胞肺癌、结直肠癌、乳腺癌等患者带来更多的希望，而肝癌患者是肿瘤异质性很强的一类人群，系统治疗的探索中仍未能找到精准的肿瘤驱动基因。
我国民族制药企业自主研发的创新药阿可拉定上市会成功召开，8位院士、肝癌各大专家参与专家大会致辞，这是对中药来源创新药现代研发的支持。肝癌领域面临重大挑战，早期诊断率20%，5年生存率没有突破20%，依然没有有效的治疗方法。1.2类创新药阿可拉定作用涉及炎症、免疫等多靶点通路治疗药物，疗效优于放化疗，临床不良反应低，其巨大临床获益的潜在疗效值得探索。据报道，阿可拉定是黄酮小分子化合物，分子式C21H20O6。也是肝癌诊疗药物中第一款有明确分子式以及大量机制研究证据支持的创新中药，相继获得2022年CSCO指南晚期一线治疗推荐以及2022卫健委原发性肝癌诊疗指南推荐。2015年Nature Reviews 临床肿瘤篇将阿可拉定（英文名 Icaritin）定义为小分子免疫调节剂。2015年-2021年BMC cancer、Cancer Science、Europe J Immunology等6篇临床研究文章，证实这款小分子免疫调节剂与目前已有的靶免药物、化疗药物有显著区别。
不同于筛选靶点的药物合成，天然提取的阿可拉定是多靶点小分子治疗药物，在不同的疾病阶段作用机制不同。核心机制： 下调炎症通路。而炎症通路和免疫通路是负反馈调节的对应关系。免疫调节通过免疫检查点分子、免疫抑制因子、免疫抑制细胞实现抗肿瘤作用，通过 IL-6/JAK2/STAT3 及TLR- MyD88-IKK-NFκB的通路抑制，下调TNF-α、IL-6、PD-L1等表达发挥抗肿瘤作用，同时通过对免疫抑制细胞的MDSC\Tregs细胞的调控，实现免疫微环境调节作用，抑制肿瘤生长。
阿可拉定在I、II期研究阶段做了大量的相关性研究，IIA 期通过2个剂量做适应症拓展。研究结果发表于BMC cancer, 启示阿可拉定的免疫治疗效果显著，即使PD进展后患者依旧获益，且没有不能耐受的患者数据报道。IIB期 研究由秦叔逵教授、孙燕带领的临床研究，研究结果进一步证实阿可拉定作为免疫调节剂的安全性和有效性。IIA、IIB研究证实经阿可拉定治疗患者的OS（总生存）与PDL1、TMB等免疫标志物显著相关。且AFP、TNF-a等外周血复合标志物与OS显著相关。阿可拉定的研发期间，雷莫珠单抗相继进行2个III期富集临床试验，证实APF大于400g/ml 的肝癌患者免疫特征显著，研究结果发表于Lancet oncol。中国肝癌患者70%以上是由乙肝病毒来源，这部分患者大多有乙肝病毒相关肝损伤以及特异性免疫异常，相关研究数据大多对TNF-a、IFN-γ进行深入研究。HBV抗原阳性CD4+T细胞的患者有大部分存在IFN-γ高表达及TNF–a高表达,且患者大多是肝损伤严重的患者，免疫特征表型典型，有免疫调节功能，认为这类患者有显著获益可能，也符合II期临床预后的结果 ,继而开展了进III 期临床研究及扩大样本的确证性研究.
肝癌的突变基因众多，包括TP53、CTNNB1等17个基因突变，但是肝癌可以用的驱动基因突变却很少。既往研究显示，针对肝细胞癌的驱动基因主要是TP53、TERT启动子、CTNNB1、AXIN1、ARID1A等等。但针对这些驱动基因进行的药物Ⅲ期临床试验结果却不是很理想。这就说明，肝细胞癌的异质性，导致即便针对驱动基因的靶向治疗依旧无法取得成功。2021年ASCO大会报道，晚期HBV poor condition是一类需要关注的患者人群。没有明确细胞标记物可以采取复合标志物，把预测标志物和预后标志物合并考虑，以实现高的获益风险比。 阿可拉定的研发团队通过富集标志物的选择来降低患者异质性，而且标志物的设定对疾病风险有预后作用，可以预测药物应答情况及筛选出获益患者人群。临床研发需要根据目前临床已发表数据来优化研发思路，包括对炎症免疫调节、免疫耐受机制、小分子调节机制研究等等的参考。阿可拉定的不同研发阶段都在探索寻找肝癌患者的核心发病机制，明确了体外临床试验不能代替体内临床试验,所以在 II期的概念性验证的基础上做前瞻性的iii临床研究。晚期肝细胞癌患者大多合并很多复杂的临床并发症，肝脏损害、骨髓造血功能抑制、身体状态差，对于这些不适合化疗、分子靶向药物系统治疗的恶化，目前尚缺乏规范标准治疗方案。受限于肝癌肿瘤组织标本取样困难, 采取血液学的标志物进行富集生物标志物检测。1）APF 大于400 患者，大多晚期肿瘤进展迅速、恶性程度高；也是免疫耐受性指标，且目前这部分患者靶向药物化疗药物的中位生存期仅为6-8个月；2）TNF-a、IFN-γ ：与肝功能损伤及免疫功能异常相关。3）阿可拉定III期研究结果富集设计结果分析：为了克服富集指标的偏移和偶然性，研发团队从单点多变量到多点多变量来确认富集设计(BM1\BM2\BM3)，从而进一步证明III期研究的可信度，结果证实阿可拉定对富集人群的疗效可预测性。详见下图 不同等级阳性人群的对照结果，进一步验证富集标志物。
研究纳入不适合或拒绝现有一线治疗的患者人群，从入组的基线来看，入组人群90%以上人群来源于HBV，更符合中国肝癌临床特点。且对于其他药物三期注册临床未涵盖的人群的VP4人群也纳入其中，占比高达66.7%，也是少有的纳入血小板50~75*109/L 以上人群的临床研究。研究结果显示：
肝癌富集人群中位总生存期达13.54个月，较对照组死亡风险降低57%，显著高于目前指南推荐的TKI靶向单药。为既往缺乏可用治疗药物且预后差的富集人群带来了差异化的、安全有效的选择。在疾病进展后继续用药且研究期间未接受标准HCC系统治疗的富集人群中，阿可拉定组的中位总生存对比对照组显著延长，高达18.97个月( HR=0.14, p=0.0094)。整体来看，阿可拉定用于肝癌对比其他标准治疗方案，不良反应发生率低，安全性、耐受性好，是肝癌患者治疗药物的新希望。- 中华医学会肝病学分会. 原发性肝癌二级预防共识(2021年版)[J]. 临床肝胆病杂志,2021,37(3):532-542.
- 曾珠,廖正银. 华西医学,2020,35(2):230-235.
- FengBi. Journal of Clinical Oncology, 2021.
.
- Shukui Qin, et al. EASL Liver Cancer Summit
2020. OP02-02.
- Ren Z, et al. The Lancet Oncology.2021.
22(7):977-990
- Xu J, et al. ESMO 2020. 983P.
- https://doi.org/10.1016/j.jhep.2020.11.026
- Hong Zhao, et al. oncotarget, 2015.
- Mo,
D., et al. Eur J Immunol, 2021.
- J Immunol 2000; vol165:956-961
- Journal of Hepatology 2020 vol. 72 j 45–5
- Shukui Qin et al. Cancer Science.
2020;111:4218–4231
- Fan et al. BMC Cancer (2019) 19:279
- Shukui Qin et al. Cancer Science.
2020;111:4218–4231.
- Fan et al. BMC Cancer (2019) 19:279
- 周华邦, 胡和平. 基于基因突变的原发性肝癌精准治疗的挑战[J]. 临床肝胆病杂志, 2017(7).
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