01 研究背景

糖尿病性周围神经性疼痛(DPNP)很常见，且大多数患者往往预后不良。大多数指南推荐阿米替林、度洛西汀、普瑞巴林或加巴喷丁作为DPNP的初始镇痛治疗药物，但几乎没有研究比较证据表明哪一种治疗方案是最好的或是否应该联合使用。该项研究旨在评估不同一线药物组合治疗DPNP的疗效和耐受性重要的局限性成为困扰医生的主要问题，因为血清调查在检测能力有限的低收入环境中具有重大价值，而COVID-19监测不能依赖于常规护理和接触者追踪。

纳入标准：

• 在7天内平均每日疼痛强度(NRS；0表示“无疼痛”，10表示“可想象的最严重疼痛”)

• 而止痛药天冬氨酸转氨酶和丙氨酸转氨酶浓度低于正常上限的两倍

• 估计肾小球滤过率(eGFR)为30 mL/min/1·73 m²或更高

• 稳定血糖控制糖化血红蛋白浓度为12%(108 mmol/mol)或更低

• 纳入的患者有足够的认知和语言技能，能够遵守所有的研究要求，并在此为期一年的研究期间可用。

排除标准：

• 癫痫、抑郁需要抗抑郁药物

• 怀孕和母乳喂养

• 严重的系统性疾病

• 体位性低血压(收缩压下降>20毫米汞柱站3 min)

• 心律失常和心电图基线传导异常

主要终点：参与者在试验期间用纸质日记记录每日的疼痛情况。主要结果是在最后一个随访周（第16周）期间，不同治疗途径之间测量的7天平均NRS日疼痛的差异。

次要终点：单药治疗在第6周时7天平均每日NRS疼痛评分的差异。

我们观察到三种治疗途径在第16周时第7天平均每日NRS疼痛均有改善，但它们之间没有显著差异。在完成疼痛日记的参与者中，NRS得分从基线的平均6.6（SD：1.5）下降至3.3（SD：1.8），第16周，与LOCF得出的值略高，平均差异为：D-P与A-P为0.1（98.3%CI -0.5-0.3），P-A与A-P为0.1（-0.5-0.3），P-P与D-P为0.0（-0.4-0.4）。

这些发现在一系列评估缺失数据的分析中是稳健的，其中47个（15%）缺失数据实例是通过LOCF、多重归因或控制多重归因得出的；此外，我们没有观察到治疗序列或周期的显著主效应，也没有遗留的证据(p=0·90)。在第6周和整个所有治疗途径中，疼痛评分也很相似。

在第6周，阿米替林每天的平均最大耐受剂量和使用最大剂量的参与者数量(百分比)分别为56 mg(53[51%]参与者)、76 mg(46[46%]参与者)和397 mg (59[55%])。对于联合治疗的患者，第16周每天平均最大耐受剂量和最大二线药物剂量的参与者人数(百分比)为 A-P 347毫克(21人[47%])，405毫克 (23 [55%]) D-P, 52 mg (22 [47%]) P-A。在所有治疗途径中，疼痛在第6周平均减轻2.6(98·3% CI 2·2至3·0)(即单药治疗效果;n = 299;p＜0·0001)和3·4(2·9至3·8)，在第16周(n=265;p＜0·0001)。开始联合治疗的患者(即对单药治疗反应不充分)在两组之间进一步降低了1.0 (SD 1.3)分(98·3% CI 0.6 ~ 1.3, p＜0·0001) 第6周和第16周，而那些坚持单药治疗的患者平均疼痛减轻了0.2(1.5)分(98·3% CI -0·1至0·5,p= 0.085）