吴一龙

肿瘤学教授、博士生导师、IASLC杰出科学奖获得者

广东省人民医院（GGH）终身主任
国家肺癌质控中心主任
广东省肺癌研究所（GLCI）名誉所长
广东省肺癌转化医学重点实验室主任
吴阶平基金会肿瘤医学部会长
中国临床肿瘤学会（CSCO）前任理事长
中国医师协会精准医学专委会副主任委员
广东省临床试验协会（GACT）会长
中国胸部肿瘤协作组（CTONG）主席
国际肺癌研究会(IASLC)理事会（BOD）核心成员
国际分期委员会前委员
欧洲肿瘤学会（ESMO）中国区总代表

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在采访中，吴一龙教授也坦诚介绍了自己对PD-1免疫检查点抑制剂认识的演变，并鼓励国内的学者专家继续为全世界的肺癌免疫治疗临床研究做出贡献。

吴一龙教授：此次帕博利珠单抗单药一线治疗NSCLC适应证获批的最关键的一个意义是，当前在治疗局部晚期和转移性NSCLC时，医生可以选择免疫单药一线治疗方案了。 

化疗是我们又爱又恨的治疗手段，因为它确实让部分病人获得了生存时间的延长，但化疗的临床获益往往需要患者付出一定的代价。正因为如此，患者恐惧的不只是肿瘤本身，还恐惧肿瘤治疗所伴随的巨大副作用的治疗方法。因此，临床医生非常想得到一种疗效好、毒副作用低的治疗方案。而今天，帕博利珠单抗单药一线治疗适应证的获批让我们在很大一部分晚期NSCLC患者的治疗中可以实现“无化疗”，这是一个非常大的成就。

吴一龙教授：现在我们可以根据PD-L1表达情况，把接受免疫治疗的人群细分成三类。第一类是PD-L1表达≥50%的人群，第二类人群是PD-L1表达在1%～49%之间的人群，最后一类是PD-L1检测结果为阴性的人群。

如果PD-L1表达≥50%，对比KEYNOTE-042和KEYNOTE-189研究结果，我们知道，单用帕博利珠单抗一线治疗（非鳞NSCLC）的效果基本等同于其联合化疗一线治疗的效果，中位总生存时间（mOS）都是在20个月以上，死亡风险降低幅度在40%左右。

对于PD-L1表达在1%～49%之间的患者，根据KEYNOTE-042研究结果，单药一线治疗的OS获益超过标准化疗，这时候若再联合化疗的话，OS获益会更大，所以对于这类患者，我们可推荐联合化疗一线治疗方案。同样，对于PD-L1表达为阴性的患者，帕博利珠单抗联合化疗的一线治疗方案的mOS也优于化疗，对于初治患者也应该是优选一线方案。今年在ESMO大会上报告的双药免疫治疗方法，也是一个“免化疗”的方案，但目前还没有获批适应证。

因此，对于驱动基因突变阴性的NSCLC，在一线治疗方案的选择上，当前临床内治疗的共识是，首先要做PD-L1的检测，并根据结果把患者分为以上三类人群后，有针对性地选择治疗方案，从而给患者带来最大的生存获益。

吴一龙教授：KEYNOTE-042研究的中国人群亚组和中国扩展研究的结果与KEYNOTE-042的整体研究结果一致，即PD-L1表达阳性（TPS≥1%）的NSCLC患者均能够从帕博利珠单抗单药一线治疗中得到比标准化疗更显著的OS获益。但中国人群与西方人群的差异是毋庸置疑的。

（NR, 未达到；a. 探索性分析；*a数据截止日期为2018年9月4日，中位随访11.3个月；b数据截止日期为2018年2月26日，中位随访12.8个月）

在中国人群中，针对PD-L1≥1%、≥20%以及≥50%的各亚组分析结果显示，帕博利珠单抗单药一线治疗对比化疗，三组的中位OS都是20个月，死亡风险降低幅度相当稳定，在35%～38%之间（三组的HR值分别为0.65、0.62、0.62）；该结果有别于KEYNOTE-042整体人群的研究结果。在整体研究人群中，三组的中位OS（16.7、17.7和20.0个月）和HR值（0.81、0.77、0.69）均有较为明显的差异。此研究结果为中国人群应用免疫治疗提供了非常有价值的信息和证据。

适合免疫治疗的晚期肺癌人群可能是那些基因突变比较多的吸烟男性和病理表现为鳞状细胞癌的NSCLC。相比KEYNOTE-042的整体研究人群的基线特征，在KEYNOTE-042及中国扩展研究入组的总共262例中国NSCLC患者中，男性人群偏多（82%对比整体研究人群的71%），吸烟人群偏多（85.6%对比整体研究人群的77.9%），鳞癌病人偏多（56.1% 对比整体研究人群的38.6%）。这些因素可能扮演了重要的角色。

吴一龙教授：在目前阶段，在中国获得国家药品监督管理局批准，能够用于晚期NSCLC一线治疗的PD-1单抗只有帕博利珠单抗。纳武利尤单抗获批的是二线治疗NSCLC。其它三个国产PD-1单抗获批治疗的是难治型霍奇金淋巴瘤和不可切除的转移性恶性黑色素瘤。

在五年前，我们（广东省人民医院和广东省肺癌研究所）是最早参与PD-1单抗临床试验的，那时候我对免疫治疗药物的认识还不是很深。当时，我的观念是，只要是免疫治疗，只要是针对PD-1通路的药物，临床疗效和安全性应该都是一样的，临床上应该可以互换使用，就像现在的治疗肺癌的靶向药物。但是五年下来我觉得我错了！

我们从多个临床研究结果中发现，并非所有PD-1或PD-L1单抗在一线或二线治疗晚期肺癌的临床研究中都能成功；而且一个在晚期肺癌的临床研究中显示阳性结果的PD-1单抗类药物，在晚期胃癌或肝癌的治疗中不一定能成功；而一个在治疗胃癌成功的PD-1单抗又不一定能在肺癌治疗中成功。所以，如今我的观点彻底改变了：就是每个PD-1单抗类药物是不同的。

现在回顾当年，我常问我怎么会那么认识呢？如果各个小分子靶向治疗药物的结构一致，无论是进口还是国产的，临床上展示的疗效应大致相同。 而PD-1单抗类药物却是静脉给药的大分子抗体，抗体比小分子化学药物的结构要复杂得多，而且只要在结构上稍有不同，即使靶点一致，它的临床疗效和安全性就可能不一样。这是为什么当前已经在国内获批的五个PD-1单抗药物，每个药都是作为一个新药来批，而不是作为生物类似药来批的。

所以临床上我们必须根据循证医学证据来选择PD-1单抗类药物。在晚期肺癌的一线治疗上，帕博利珠单抗是免疫之王，因为目前在国内唯有它获批单药一线治疗NSCLC，或者联合化疗一线治疗非鳞NSCLC的适应证。虽然在国外，已有循证医学证据支持免疫联合免疫一线治疗晚期NSCLC，而明年或者后年，我们可能也会有其它PD-1或PD-L1单抗一线治疗晚期肺癌的数据，但在国内，目前帕博利珠单抗是晚期肺癌免疫一线治疗的唯一选择。

吴一龙教授：对的。肿瘤医学早已进入以证据来说话的时代，所以说任何药物治疗某种肿瘤的疗效和安全性必须依据可信度高的临床研究结果，因为只有看到了很强的循证医学证据，国家才会批准这个药应用于临床治疗，临床医生才能放心去用这个药物治疗患者。

今天在国内已经获批上市的国产PD-1单抗类药物，目前还没有一个获批治疗肺癌的适应证，虽然最快的一个PD-1单抗的肺癌的临床试验已经完成，估计明年或者后年能获批。如果国产PD-1单抗经我国国家药监局审核后能获批一线治疗晚期肺癌， 临床医生就可认为其疗效和安全性已经经过质量考验了。但在没有正式获批之前，临床医生必须严格按照国家批准的适应证来临床应用这个药物。我们极少去超适应证使用，我们不能选择这样随意应用PD-1单抗类药物，因为我们要对患者生命负责。

在PD-1单抗药物的研发上，中国医药企业正在大步地往前赶。 我希望在明年的世界肺癌大会上，会有首次公布的中国临床研究结果引起全世界的轰动。我也相信在不久的未来，中国医药企业不会仅满足于治疗中国的患者， 而是要走出国门，申请在国外临床应用的适应证，治疗国外的患者。

我作为明年WCLC大会的主席，有责任去重点推广介绍那些足以影响全世界癌症临床实践的研究结果。我会希望为中国开展的研究争取重要发言的机会。