非小细胞肺癌(NSCLC)是肺癌中最常见的组织学类型，在肺癌病例中占比超过80%。由于NSCLC的侵袭性较高，且缺乏有效的早期筛查方案，导致我国70%的肺癌患者确诊时已是晚期。 以铂类为基础的双药化疗方案是治疗晚期NSCLC的传统标准方案，但对应的5年生存率依然很低，不足5%。在过去几十年间，越来越多的证据显示新生血管的生成在多种实体肿瘤的生长、增殖和转移中发挥着关键作用。抗血管生成药物可作用于肿瘤微环境，使现有肿瘤血管退化，同时抑制肿瘤新生血管生成。临床数据显示， 抗血管生成药物与其他NSCLC系统治疗药物(包括化疗、小分子靶向治疗、免疫治疗)联合使用可发挥更好的抗肿瘤作用，延缓耐药，且不良反应可管理。 目前已有3种抗血管生成药物在我国获批用于治疗晚期NSCLC患者，包括血管内皮生长因子(VEGF)抑制剂 贝伐珠单抗、重组人血管内皮抑制素 和小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂(TKI) 安罗替尼 。这三种药品均已进入国家医保目录。 因此，随着我国抗血管生成药物的不断发展以及药物可及性的不断提高，抗血管生成药物作为晚期NSCLC患者不可或缺的治疗手段之一。

NSCLC抗血管生成药物临床应用推荐

一、一线治疗

1. 贝伐珠单抗用于晚期非鳞NSCLC一线治疗的临床证据和推荐意见：

推荐意见1： 在驱动基因突变阴性且功能状态评分(performance status, PS) 0～1分的晚期NSCLC患者中，推荐贝伐珠单抗联合含铂双药方案作为一线治疗选择(Ⅰ级推荐，1A类证据)。

推荐意见2： 在驱动基因突变阴性且PS 0～1分的晚期非鳞NSCLC患者中，推荐阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗、卡铂及紫杉醇方案作为一线治疗选择(Ⅱ级推荐，1A类证据)。

推荐意见3： 有EGFR基因敏感突变的晚期非鳞NSCLC患者中，推荐厄洛替尼联合贝伐珠单抗作为一线治疗选择(Ⅱ级推荐，1A类证据)。贝伐珠单抗联合吉非替尼可作为一线治疗选择(Ⅱ级推荐，2A类证据)。

推荐意见4： EGFR敏感突变经TKI治疗发生疾病进展后，且无证据提示T790M突变的患者，或伴T790M突变经奥希替尼治疗失败后的患者排除其他靶向药物治疗机会后，推荐使用阿替利珠单抗＋贝伐珠单抗＋卡铂＋紫杉醇四药方案作为后线治疗选择(Ⅲ级推荐，2A类证据)。

2. 重组人血管内皮抑制素用于晚期NSCLC一线治疗的推荐意见：

推荐意见5： 对于驱动基因突变阴性，PS 0～1分的晚期NSCLC患者(包括鳞状NSCLC和非鳞NSCLC)，可一线使用重组人血管内皮抑制素联合长春瑞滨和顺铂治疗2～4个周期(Ⅱ级推荐，2B类证据)。

二、一线治疗后的维持治疗

推荐意见6： 对于驱动基因突变阴性且PS 0～1分的晚期非鳞NSCLC患者，贝伐珠单抗联合含铂双药一线治疗后达到缓解或疾病稳定，推荐使用贝伐珠单抗单药维持治疗，直至患者不可耐受或出现疾病进展(Ⅰ级推荐，1A类证据)。如患者一线使用贝伐珠单抗＋培美曲塞方案，可选择贝伐珠单抗联合培美曲塞维持治疗直至患者不可耐受或出现疾病进展(Ⅱ级推荐，2A类证据)。

三、二线及以上治疗

推荐意见7： 既往化疗或免疫检查点抑制剂治疗失败，且未使用过贝伐珠单抗的晚期非鳞NSCLC患者，可选择贝伐珠单抗联合化疗用于二线及以上治疗(Ⅰ级推荐，1B类证据)。既往经TKI治疗失败的患者，可选择贝伐珠单抗联合化疗用于二线及以上治疗(Ⅰ级推荐，2A类证据)。 

推荐意见8： 对于驱动基因突变阴性以及EGFR基因敏感突变的复发性晚期NSCLC(包括鳞癌和非鳞癌)患者，推荐安罗替尼作为三线及以上治疗。对于存在EGFR基因敏感突变或ALK突变阳性的患者，应在接受相应的靶向药物治疗后进展且至少接受过2种系统化疗后出现进展或复发后使用安罗替尼(Ⅰ级推荐，1A类证据)。

四、特定人群的治疗推荐

1. 伴无症状脑转移的晚期非鳞NSCLC患者：

推荐意见9： 对驱动基因突变阴性的伴脑转移的晚期NSCLC患者，可选用基于贝伐珠单抗的联合治疗方案(Ⅰ级推荐，1B类证据)；对EGFR基因敏感突变的伴脑转移的晚期NSCLC患者，可选择贝伐珠单抗联合EGFR-TKI的治疗方案(Ⅱ级推荐，2A类证据)。

推荐意见10： 对接受过2种系统化疗后的伴脑转移晚期NSCLC患者，推荐使用安罗替尼(Ⅰ级推荐，2A类证据)。

2. 伴经放射性治疗引起的脑水肿或脑坏死等的晚期NSCLC脑转移患者：

推荐意见11： 对经放射性治疗引起的脑水肿或脑坏死等晚期NSCLC脑转移患者，推荐贝伐珠单抗缓解瘤周水肿、减轻症状。(Ⅱ级推荐，2A类证据)。

3. 伴肝转移晚期NSCLC患者：

推荐意见12： 对伴肝转移的驱动基因阴性晚期非鳞NSCLC患者，阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗、卡铂及紫杉醇治疗方案可作为一线选择方案(Ⅱ级推荐，2A类证据)。

4. 伴恶性胸腔积液的晚期非鳞NSCLC患者：

推荐意见13： 伴有恶性胸腔积液的晚期非鳞NSCLC患者，可在全身治疗的基础上联合或局部使用贝伐珠单抗或重组人血管内皮抑制素(Ⅱ级推荐，1B类证据)。

5. 老年晚期非鳞NSCLC患者：

推荐意见14： 对于老年晚期非鳞NSCLC患者(年龄≥65岁)，一线治疗可选择含贝伐珠单抗方案(Ⅰ级推荐，2A类证据)。

推荐意见15： 对于老年晚期NSCLC患者(年龄≥70岁)，三线治疗可选择安罗替尼(Ⅰ级推荐，2A类证据)。

五、不良反应管理

从临床研究的数据来看，抗血管生成药物用于晚期NSCLC患者治疗期间的不良反应可控，安全性良好。常见的≥3级不良事件包括高血压、蛋白尿、出血和血栓栓塞事件等。

1. 高血压：

推荐意见16： 使用贝伐珠单抗或安罗替尼治疗时，需动态监测患者血压值；如发生高血压，或患者血压值较基线明显升高，则推荐开始使用降压药，达到良好的血压控制，推荐低危患者的血压控制目标是140 mmHg/90 mmHg(1 mmHg＝0.133 kPa)，高危患者应为130 mmHg/80 mmHg；血管紧张素转化酶抑制剂(angiotensin-converting enzyme inhibitor, ACEI)、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(angiotensin Ⅱ receptor antagonist, ARB)、β受体阻滞剂、钙离子通道阻滞剂都是可选择的降压药物； 如出现中度以上的高血压(高于160 mmHg/100 mmHg)，且降压药暂不能控制，则应暂停贝伐珠单抗或安罗替尼，直至血压恢复至可控状态，如果高血压经过治疗1个月仍未得到控制或出现高血压危象或高血压性脑病，则需停用贝伐珠单抗或安罗替尼。

2. 蛋白尿：

推荐意见17： 在每次开始贝伐珠单抗或安罗替尼治疗前都应进行尿蛋白的检测；如果出现24 h蛋白尿水平>2 g，应该暂停贝伐珠单抗或安罗替尼治疗，并密切观察，直至24 h蛋白尿水平<2 g；肾病综合征(24 h蛋白尿水平>3.5 g)患者建议停用贝伐珠单抗或安罗替尼；ACEI和ARB类降压药可降低蛋白尿的严重程度和终末期肾病的风险，推荐使用。必要时请专科医生会诊。

3. 出血：

推荐意见18： 在开始治疗前应评价潜在风险因素，鉴别出血高风险人群，如：存在活动性胃溃疡会增加胃肠道出血风险；空洞型肺鳞癌患者使用安罗替尼存在肺出血风险；近期瘤块中有出血征象的患者，使用抗血管生成药物时应持谨慎态度；3个月内发生过肺出血、咯血(>3 ml的鲜红血液)的患者不应该使用贝伐珠单抗或者安罗替尼治疗；监测患者的中枢神经系统出血症状和体征，一旦出现颅内出血应该中断贝伐珠单抗或者安罗替尼治疗；治疗过程中发生1级出血事件，不需调整抗血管生成药物剂量；发生2级出血事件，需暂停治疗；发生≥3级出血事件，应该永久停用贝伐珠单抗或安罗替尼。

4. 血栓栓塞事件：

推荐意见19： 对使用抗血管生成药物治疗中出现静脉血栓栓塞事件(venous thromboembolism, VTE)的晚期NSCLC患者，应停止治疗，并推荐使用低分子量肝素(low molecular weight heparin, LMWH)进行抗凝治疗；对于出现≤3级VTE的患者，在开始LMWH后可恢复抗血管生成药物治疗；对于出现≥4级VTE或抗凝治疗后复发性或难治性血栓栓塞的患者，应终止抗血管生成药物治疗；所有使用贝伐珠单抗的患者都应考虑存在动脉血栓栓塞事件(arterial thromboembolism, ATE)风险，有动脉血栓栓塞史、糖尿病或年龄>65岁以及易发血管病(如心脏支架植入史)的患者，使用贝伐珠单抗时应慎重；治疗过程中出现任何级别的ATE事件，急性期应中止贝伐珠单抗治疗；近期发生过ATE的患者，至少在ATE发生后6个月内不能使用贝伐珠单抗治疗，开始贝伐珠单抗治疗前应确定患者处于稳定状态或无症状。必要时请专科医生会诊。

参考文献：

1. 中国临床肿瘤学会血管靶向治疗专家委员会, 中国临床肿瘤学会非小细胞肺癌专家委员会, 中国临床肿瘤学会非小细胞肺癌抗血管生成药物治疗专家组. 晚期非小细胞肺癌抗血管生成药物治疗中国专家共识(2020版) [J] . 中华肿瘤杂志,2020,42 (12): 1063-1077. DOI: 10.3760/cma.j.cn112152-20200918-00836

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