"近日，美国国家综合癌症网络（NCCN）发布了首个治疗儿童脑癌的新指南（NCCN指南：儿童中枢神经系统癌症 2023.V1），强调了广泛的NGS检测在儿童脑癌诊断、治疗和确定患者临床试验机会方面的重要性。"

脑癌是除白血病之外第二常见的儿童恶性肿瘤，也是儿童癌症相关死亡的主要原因。1

儿童脑肿瘤在许多方面与成人脑肿瘤有着本质的不同。最近出版的第五版《WHO中枢神经系统肿瘤分类》（WHO CNS5）首次构建了儿童中枢神经系统肿瘤的章节：1）首次将成人胶质瘤与儿童胶质瘤分开，明确提出这是两种疾病，有着不同的分子变异特征；2）首次提出儿童型弥漫性低级别胶质瘤（DLGG）和弥漫性高级别胶质瘤（DHGG）的概念。2

▲ WHO CNS5分类中儿童型DLGG和DHGG分型及分子特征

考虑到儿童脑肿瘤分子变异及治疗和成人脑肿瘤的不同。

2022年7月12日，美国国家综合癌症网络（NCCN）发布了首个治疗儿童脑癌的新指南（NCCN指南：儿童中枢神经系统癌症 2023.V1），建议所有儿童型弥漫性高级别胶质瘤患者都应接受具有中枢神经系统肿瘤管理经验的多学科团队进行护理；同时，强调了广泛的NGS检测在儿童型弥漫性高级别胶质瘤中的诊断、治疗和确定患者临床试验机会方面的重要性。3 值得一提的是，NCCN目前发布的首个儿童脑癌指南仅包括 儿童型弥漫性高级别胶质瘤 这一类型，在未来或许会考虑扩大指南以包括其他CNS肿瘤类型。

▲ NCCN指南：儿童中枢神经系统癌症 2023.V1

儿童型弥漫性高级别胶质瘤疾病介绍

儿童型弥漫性高级别胶质瘤的流行病学：

1）14.8%的颅内肿瘤发生在儿童和青少年（<19岁）；

2）儿童和青少年中弥漫性高级别胶质瘤的发病率约为1.8/10万人；

3）发病率随年龄而变化；

4）5年总生存率<20%；

5）预后特征包括发病时的年龄（<3岁和>13岁）、肿瘤位置、性别、切除范围和基因组图谱。

儿童型弥漫性高级别胶质瘤的风险因素：

遗传危险因素包括但不限于：

1）1型神经纤维瘤病（NF1）；

2）Li-Fraumeni综合征、Turcot综合征、Lynch综合征；

3）体质错配修复缺陷（cMMRD）；

及 4）电离辐射暴露。

儿童型弥漫性高级别胶质瘤的四种类型：

1）弥漫性中线胶质瘤，伴H3 K27改变；

2）弥漫性半球胶质瘤，H3 G34突变型；

3）弥漫性儿童高级别胶质瘤，H3及IDH野生型；

4）婴儿型半球胶质瘤。

儿童型弥漫性高级别胶质瘤通常具有进展迅速，治疗复杂，预后差等特点，常用治疗手段包括手术、放疗（RT）和化疗。外科手术的目标包括肿瘤相关肿块效应的安全降低和获得足够的组织进行组织学和分子检测分类。此外，NCCN还建议对患者进行遗传咨询和/或癌症易感性评估。

▲ NCCN指南：儿童型弥漫性高级别胶质瘤简介

儿童型弥漫性高级别胶质瘤分子诊断

按照世界卫生组织的规定，儿童型弥漫性高级别胶质瘤分类的标准做法应包括：1）组织病理学；2）免疫组化和3）分子特征的整合。

1）组织病理学（HE）：正常情况下应先进行肿瘤的组织学和免疫组化检查。在标本不足的情况下可以跳过分子标记的免疫组化检测，而不是直接提交组织进行分子检测。

2）免疫组化（IHC）：NCCN指南建议对BRAF V600E、H3 K27me3（及H3 K27M）、INI1（SMARCB1）及IDH1 R132H等生物标志物进行检测。这些检测对于确定高级别和低级别胶质瘤，以及发现预后相关性和治疗意义的分子变异至关重要。

▲ NCCN指南：儿童型胶质瘤组织病理学和免疫组化检测

3）分子特征（NGS及甲基化）：儿童型弥漫性高级别胶质瘤是一种罕见的，但生物多样性的肿瘤。在成人中，分子检测仍然相对简单，主要是区分IDH-突变型和IDH-野生型胶质瘤。然而，在大多数儿童肿瘤中，在众多公认的病理实体中存在着高度的组织学重叠和非特异性组织学特征，并且儿童胶质瘤的潜在分子改变与成人不同。这强调了分子检测在儿童肿瘤诊断中的巨大重要性。在许多病例中，分子检测对诊断至关重要，可将高级别胶质瘤与低级别胶质瘤区分开来，并发现已被证明与预后相关的分子改变。

▲ NCCN指南：儿童型胶质瘤分子改变的意义

鉴于感兴趣的关键基因数量，结合多种变异类型的反复性改变（包括点突变、插入/缺失、拷贝数变化和融合），因此，需要广泛的NGS检测来全面分类儿童型弥漫性高级别胶质瘤。NCCN指南建议使用NGS来检测ROS1、MET、NTRK1/2/3、ALK和FGFR1/2/3融合变异，并推荐RNA测序和高分辨率拷贝数阵列方法（检测融合及拷贝数变异）。此外，虽然DNA甲基化分析可以提供更客观、更准确的肿瘤分类，然而，它不应该用作一线的分子检测。

最后，NCCN指南还建议，在儿童肿瘤群体中，应当在适当的临床背景下强烈考虑进行胚系基因检测来确定遗传性癌症风险。但需要注意的是，并不是所有的NGS检测都能区分胚系和体系变异（比如tumor-only NGS检测方法）。

▲ NCCN指南：儿童型弥漫性高级别胶质瘤分子特征检测

儿童型弥漫性高级别胶质瘤分子治疗

在儿童型弥漫性高级别胶质瘤的治疗策略方面，主要分为两大块：1）辅助治疗；2）复发或进展性疾病治疗。

1）辅助治疗：NCCN指南仍然推荐 放疗+化疗 作为首选方案，但指出其他靶向和免疫治疗可以作为“其他推荐选项”或“在某些情况下有用”。

比如（靶向治疗包括但不限于以下几种），如果患者携带有BRAF V600E突变，可以使用达拉非尼+曲美替尼或维莫非尼进行靶向治疗，而无需化疗。如果患者携带有NTRK融合，可以使用拉罗替尼或恩曲替尼进行靶向治疗，而无需化疗。如果患者携带有超突变，则可以考虑使用免疫检查点抑制剂进行治疗，例如纳武利尤单抗或帕博利珠单抗进行免疫治疗，而需要化疗。

▲ NCCN指南：儿童型弥漫性高级别胶质瘤的辅助治疗

2）复发或进展性疾病治疗：NCCN指南推荐（靶向治疗包括但不限于以下几种）基于BRAF V600E突变、NTRK融合和超突变生物标志物的治疗方案作为首选方案。除了维莫非尼和纳武利尤单抗外，这些治疗策略中的大部分都在美国获批用于与肿瘤（类型）无关的难治性儿童癌症患者。同时，NCCN指南也指出，虽然靶向治疗仍然有限，但临床试验分层越来越依赖于分子特征，强烈鼓励有条件的患者参与临床试验。

▲ NCCN指南：儿童型弥漫性高级别胶质瘤复发或进展性疾病治疗

综合而言，儿童中枢神经系统癌症指南是NCCN发布的首个儿童脑癌指南，也是继儿童急性淋巴细胞白血病、儿童侵袭性成熟B细胞淋巴瘤、儿童霍奇金淋巴瘤和肾母细胞瘤指南发表后，NCCN发布的第5项针对儿童癌症的指南，强调了广泛的NGS检测在儿童脑癌诊断、治疗和确定患者临床试验机会方面的重要性。

NCCN打算发布的建议涵盖至少90%的儿童癌症事件。目前，NCCN为美国和全球97%的所有癌症事件提供综合管理建议，加上筛查、预防和支持治疗，包括生存最佳实践。相信随着科学的进步发展，在未来不久，NCCN或许会考虑扩大儿童中枢神经系统癌症指南以包括其他CNS肿瘤类型。

参考资料： 

1.Pfister SM, Reyes-Múgica M, Chan JKC, Hasle H, Lazar AJ, Rossi S, Ferrari A, Jarzembowski JA, Pritchard-Jones K, Hill DA, Jacques TS, Wesseling P, López Terrada DH, von Deimling A, Kratz CP, Cree IA, Alaggio R. A Summary of the Inaugural WHO Classification of Pediatric Tumors: Transitioning from the Optical into the Molecular Era. Cancer Discov. 2022 Feb;12(2):331-355. 

2.Louis DN, Perry A, Wesseling P, Brat DJ, Cree IA, Figarella-Branger D, Hawkins C, Ng HK, Pfister SM, Reifenberger G, Soffietti R, von Deimling A, Ellison DW. The 2021 WHO Classification of Tumors of the Central Nervous System: a summary. Neuro Oncol. 2021 Aug 2;23(8):1231-1251. 

3.NCCN Pediatric Central Nervous System Cancers. 2023.V1

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