2022年9月15日，Alnylam Pharmaceuticals（简称“Alnylam”）和再生元（“Regeneron ”）宣布，共同开发治疗非酒精性脂肪性肝炎 (NASH)的RNAi药物ALN-HSD，获得初步的1 期临床数据：迄今为止，ALN-HSD 表现出令人鼓舞的安全性和耐受性；在使用 ALN-HSD 治疗的健康受试者(N=44)中，最常见的不良事件是注射部位反应，且反应程度都很轻微，未报告与治疗相关的严重不良事件。基于这些结果，两家公司计划在 2022 年末开始一项针对成年 NASH 患者的 2 期研究。

该1期试验是一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心、单次递增剂量（SAD）和多剂量（MD）研究，旨在评估ALN-HSD在健康成人受试者和 NASH 成人患者中的安全性、耐受性、药代动力学（PK）和药效学（PD） 作用。该研究的主要终点是不良事件的发生频率。将研究分两部分进行：A 部分招募了 58 名健康成人受试者，以 3:1 的比例随机接受单次递增剂量的 25、100、200、400 或 800 mg ALN-HSD 或安慰剂，目前已完成；B 部分招募了 45 名 NASH 患者，以 4:1 的比例随机接受两剂 25、200 或 400 mg ALN-HSD 或安慰剂。该研究的次要和探索性终点包括 ALN-HSD 对血浆、尿液 PK 的表征以及 PD 效应的评估。 ALN-HSD是Alnylam与再生元合作开发的皮下注射 RNAi 治疗药物，靶向HSD17B13基因，用于治疗 NASH。根据新英格兰医学杂志的研究，HSD17B13基因功能丧失突变与慢性肝病以及脂肪变性向脂肪性肝炎进展的风险降低相关。临床前数据表明，HSD17B13在患有非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的小鼠和人类肝细胞中表达显著上调。根据此前在EASL国际肝脏大会上公布的数据，在一项I/II期单剂量和多剂量递增研究中，ARO-HSD能显著降低肝HSD17B13的mRNA和蛋白质水平，从而导致血清丙氨酸转氨酶（ALT）水平的降低。ARO-HSD是首个实现肝HSD17B13的mRNA和蛋白降低的药物。

近日，随着Oramed和 Akero 等陆续公布了最新研究数据，NASH市场又变得热闹起来。根据Oramed公布的数据，旗下III期药物ORMD-0801降低了患有NASH的 2 型糖尿病患者的肝脏脂肪含量。而据Akero公司报道，旗下efruxifermin能够显著改善NASH患者的肝纤维化，在高低剂量组分别有41%和39%的肝纤维化程度改善，而对照组仅有20%。NAFLD是一种与胰岛素抵抗和遗传易感密切相关的代谢应激性肝脏损伤，疾病谱包括非酒精性肝脂肪变（NAFL）、NASH及NASH相关肝硬化和肝细胞癌。NASH表现为5%以上的肝细胞脂肪变合并小叶内炎症和肝细胞气球样变性，大约有15%~25%的NAFLD会发展为NASH。NAFLD是全球流行的主要肝脏疾病之一，有文献报道，全球患病率为25.24%，且患病率逐年增加。我国NAFLD发病率已超过了全球的发病率。

FDA、EMA以及NMPA均未批准任何一款针对NAFLD和NASH的药物上市，NASH仍存在巨大的治疗空白。在临床上，针对NASH的药物治疗主要依赖一些上市药物的OFF-LABEL治疗，比如维生素E和吡格列酮等。医生使用维生素E和吡格列酮时存在副作用的担忧。其中，长期服用超过800mg/天的维生素E，NASH 病人可能会出现不同程度的头痛眩晕、恶心、腹泻等，甚至可能会出现出血、肌肉无力、心绞痛情况加重等症状。 

目前，全球开发出的NASH靶点已多达几十个，药物更是多达上百个。有些药企选择多管齐下，尝试不同靶点，以及靶点药物的组合，以期攻克NASH。鉴于NASH巨大的临床需求以及治疗空白，包括Gilead、诺华、诺和诺德在内的许多制药企业均在积极地对NASH药物进行研究，并希冀率先突破NASH 药物研发，但迄今为止还没有一家公司取得成功。据统计，II期以上NASH新药管线有三分之一失败。归其主要原因，包括FDA严格规定了NASH药物III期临床试验的替代终点：必须采用肝组织穿刺病理学评价，1）脂肪肝炎改善且纤维化程度没有恶化，或者2）肝纤维化程度改善且脂肪肝炎没有恶化，或者3）脂肪肝炎和肝纤维化同时改善。影像学评价、血清学评价不能作为上市审批的主要终点，进一步提高了NASH/NAFLD的获批门槛。

目前，全球仅一款用于治疗NASH的药物（Saroglitazar）获批上市，但该药物仅在印度获批上市，美国尚未批准用于治疗NASH的药物上市。将目前部分处于II期及以上的在研药物统计如下：

根据弗若斯特沙利文报告，全球NASH患病人数呈上升趋势，从2016年的3.1亿人上升到2020年的3.5亿人，复合年增长率为3.1%；预计2025年将达到4.1亿人，2030年达到4.8亿人。我国的NASH患病人数也呈上升趋势，从2016年的3450万人上升到2020年的3870万人，复合年增长率为2.9%，预计将在2025年达到4600万人。 

  2016-2030E全球NASH患者人数（百万人） 

2016-2030E中国NASH患者人数（百万人） 

根据德意志银行发布报告，预测全球NASH治疗药物市场的规模到2024年将超过300亿美元。EvaluatePharma则预测全球NASH药物的市场规模在2025年可以达到400亿美元。

参考资料

1、Abul-Husn N S , Cheng X , Li A H , et al. A Protein-Truncating HSD17B13 Variant and Protection from Chronic Liver Disease.[J]. N Engl J Med, 2018, 378(12):1096-1106.

2、公司官网

3、西南证券

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