背景  

心脏手术患者是输注异体红细胞风险最高的人群之一，约有三分之一患者需输注。在某些医学中心，红细胞输注超过70%，特别是当术前血细胞比容低于30%的患者比例很高时。

尽管输注红细胞对重度贫血患者是救命的，但也与很多不良后果有关，包括心肌梗死、卒中、深静脉血栓和住院时间延长等。输注红细胞也可能与内科和非心脏手术患者的医疗保健相关感染（HAI）有关。观察性研究显示相互矛盾的结果使冠状动脉旁路移植术（CABG）患者中输注红细胞与HAI的关系并非完全弄清。之前的研究因样本量较小、不完全的风险调整和更重要的是缺乏对输注红细胞和HAI关系的解释而受限。    

当代患者血液管理（PBM）包括术前贫血治疗、最大限度减少手术失血、限制性输血、减少放血和减轻贫血的不良影响。多项PBM干预措施显示在心脏手术患者中减少红细胞输注是安全和有效的。遗憾的是许多干预措施未被广泛采用，美国的心脏手术患者红细胞输注未减少。因此，更好地理解输注红细胞的风险对证明PBM干预成本的合理性并进一步改善医师的行为。    

CABG是全球施行最常见的心脏手术。作者的目的是研究术中红细胞输注是否与美国CABG患者术后HAI有关。该研究假设术中红细胞输注将与术后HAI独立相关，并将术中红细胞输注作为风险因素，因为作者能确认其发生在术后HAI之前。研究结果发表在2022年9月的ANESTHESIA &ANALGESIA杂志。

方法

1. 1.患者  

2. 马里兰大学巴尔的摩分校机构审查委员会确定该研究不是人体研究，并授予其豁免地位并放弃了书面知情同意的要求。2017年7月1日至2019年6月30日间，通过参与者用户文件研究计划使用美国胸外科医师协会 (STS) 成人心脏手术数据库确定单独在有或无体外循环（CPB）下的CABG患者。患者排除标准为年龄<18岁或>90岁、急诊手术、住院期间任何时候使用过体外模式氧合、心室辅助装置或术前行免疫抑制治疗。

2. 研究变量与定义  

对所有患者而言，人口统计学、医疗合并症、STS并发症或死亡率预测风险（PROMM）评分（源自人口统计学、合并症、术前实验室和超声心动图数据、用药、冠脉解剖和血流动力学状况）、术前实验室数据、术前抗血小板药物使用、术中详情和输血情况提取自STS成人心脏手术数据库。所有定义依据STS数据库29版。      

3. 研究暴露  

术中红细胞输注是研究兴趣的暴露点。选择术中阶段是由于可以明确建立红细胞输注与术后HAI间的时间关系。作者指定术中输注的红细胞单位数（0、1、2、3或4+单位）作为解释研究主要结果与所输注的红细胞单位数间潜在的非线性关系的分类变量。尽管术后红细胞输注也可能增加HAI风险，但无法确定STS数据库中术后红细胞输注的时间，因此，不考虑其作为主要兴趣暴露点。      

4. 研究结局  

主要研究终点为综合HAI结果，包括住院期间的肺炎、脓毒症和所有手术部位感染（深部和浅层）指标。STS数据库2.9版无法获取中心线相关血液感染（CLABSI）和难辨梭菌感染。其次，主要HAI作为结局评估。主要HAI排除了表浅手术部位感染。特定HAI定义采用STS成人心脏手术数据库2.9版。      

5. 统计分析  

患者根据术中接受红细胞输注量进行分层。连续变量汇总为平均值±标准差或取决于常态的中值（四分位距）。分类变量汇总为患者人数和百分比。患者特征和手术细节的多组比较采用方差分析（正态分布变量）、Kruskal-Wallis检验（倾斜变量）和卡方检验（分类变量）。红细胞输注组间未经调整的HAI发生率比较采用Mantel-Haenzsel趋势检验。      

创建定向非环图（DAG）概述术中红细胞输注与术后HAI间的潜在关系。基于生物学合理性将混杂因素和替代混杂因素添加至 DAG。使用DAG中的信息，作者创建了混合效应逻辑回归模型，其中为STS PROMM、术前血细胞比容、住院期间术后红细胞输注指标（0、1、2、3或4+单位）、住院期间血小板输注指标（0、1或2+单位）、住院期间新鲜冷冻血浆输注指标（是/否）、住院期间低温冷沉淀物输注指标（是/否）、适当的抗生素时机、取双侧内乳动脉、取静脉类型（未取、开放/双侧或内窥镜下/供体）、取动脉桥类型（未取、开放/双侧或内窥镜下）、正中开胸、CPB使用、手术持续时间、延迟关胸和任何原因的再次手术作了调整。对医院进行了随机拦截的建模，以解释潜在的聚类。      

通过在主要混合模型中为这两个变量添加相互作用项，进行二次分析，以确定术中红细胞输注组和STS PROMM（连续变量）间是否存在相互作用。为了更好地理解这一相互作用，使用R中“ggeffects”包中的“ggpredict”函数从二次混合模型计算HAI的预测概率，以估计STS PROMM值对每个术中红细胞输注组HAI的影响。在这些计算中，连续协变量保持在平均值（手术持续时间为237.7min，血细胞比容为39.7%），分类协变量保持在参考值（协变量的流行率为“否”）。然后绘制HAI的预测概率，用于沿x轴的STS PROMM值，每个术中红细胞输注组都有单独的线，以检查术中红细胞输注的效果在跨STS PROMM水平是否一致。      

使用SPSS26.0版和RStudio1.3.1056版进行数据管理和统计分析。所有统计检验均报告为两侧检验，P值<0.05被认为有意义。  

结果

1076家医院中有374,974例患者符合研究纳入标准。其中，362,954例被纳入分析，12,020例（3.2%）因缺少数据被排除（图1）。表1列出了患者特征。有59,578例患者（16.4%）接受术中红细胞输注，116,186例患者（32.0%）接受术中或术后红细胞输注。在接受术中红细胞输注的患者中，45,364例（76.1%）接受1或2单位红细胞。在住院期间接受任何红细胞输注的患者中，71,476例（61.5%）接受了1或2单位红细胞。接受术中红细胞输注的患者年龄较大，非白种人更常见。体重也较轻、合并症较多、血细胞比容较低、使用P2Y12抑制剂较多、CPB使用频率较高、STS PROMM值较高以及再次手术较多。    

图1. 研究患者入组统计图

表1. 通过术中红细胞输注分层后的患者特征

表2显示输注红细胞和未输注红细胞患者未经调整的HAI比率。

术中接受红细胞患者的HAI发病率为6.9%，未输注患者HAI发病率为3.2%。所有HAI，包括肺炎、脓毒症、深部胸骨伤口感染和所有手术部位感染在接受术中红细胞的患者中更常见，随着输注更多单位红细胞，未经调整的风险增加（所有卡方趋势检验P<0.001）。表3显示了主要多变量混合模型逻辑回归的结果。在控制预定协变量后，术中红细胞输注仍与HAI的发生相关（P=0.001）。具体而言，与未接受术中红细胞的患者相比，接受1、2、3和4+单元术中红细胞的患者经调整的HAI优势比（OR）分别为1.11（95%CI，1.03~1.20；P=0.005）、1.13（95%CI，1.05~1.21；P<0.001）、1.15（95%CI，1.04~1.27；P=0.008）和1.14（95%CI，1.02~1.27；P=0.020）。

表2.经术中红细胞输注分层后的HAI

表3. HAI和主要HAI多变量混合逻辑回归分析

在二次分析中，术中红细胞单位组与STS PROMM之间的相互作用在混合模型分析中显著（P<0.001）。图2直观显示了由STS PROMM绘制的每个术中红细胞单位组HAI预测概率的相对增加。STS PROMM引起的术后HAI相对风险增加不同，即在较低STS PROMM值下，接受术中红细胞输注增加HAI的相对风险。例如，二次模型发现，仅接受1单位红细胞的低风险患者（如STS PROMM=5%）与未接受红细胞输注的低风险患者相比，HAI的风险高30%，而接受1单位红细胞的高风险患者（如STS PROMM=20%）与未接受红细胞输注患者相比，HAI风险仅高5%。    

图2. 术中输注不同单位红细胞随STS PROMM增加的HAI预测概率

结论               

术中红细胞输注与CABG患者HAI优势比的小幅增高相关，未来的研究应探索降低红细胞输注是否也能降低HAI。 

麻海新知的述评         

在对美国超过360,000例，CABG患者的一项观察队列研究中，作者发现术中红细胞输注与HAI几率增加11%~15%独立相关，具体取决于输注红细胞单位数量。

总体而言，接受更多红细胞患者观察到小剂量反应，HAI发生几率略高。但作者还发现，在STSPROMM值较低的患者中，术中红细胞输注与 HAI 风险的最大增加相关。

CABG术期间，多种因素导致红细胞输注，包括贫血、血液稀释和出血。贫血和红细胞输注都与术后并发症有关，且临床医生通常面临是否输注红细胞或接受最低血红蛋白浓度的艰难决策。越来越多的证据表明，术前贫血治疗是安全有效的。有高水平的证据表明，优化术中止血可以减少出血和随后的红细胞输注。因此，了解异体红细胞输注的风险变得越来越重要，以便将其与PBM干预的成本进行权衡。      

红细胞输注与非心脏手术患者的术后感染相关，包括胃肠道和骨科手术患者。在心脏手术患者的混合人群中，围术期输注红细胞也与术后感染相关。祛除白细胞的红细胞含有多达100万供体白细胞，非祛除白细胞的红细胞含多达1亿供体白细胞。这些白细胞被认为在受体中引起移植物抗宿主样现象，被称为输血相关免疫调节。在某些情况下，供体白细胞移植到宿主的骨髓中，并在循环中持续数年。其他免疫抑制机制包括因吞噬功能受损加重、输注红细胞、以及输注红细胞直接抑制巨噬细胞功能导致的巨噬细胞耗竭。总之，这些观察结果表明，接受同种异体红细胞输注患者的先天免疫反应受损。      

在控制预定协变量后，研究中作者观察到的红细胞输注与HAI风险增加之间的联系程度相对较小。事实上，根据研究采用的主要混合效应模型优势比计算，需避免术中红细胞输注防止个体HAI的患者人数接近300例，未输注患者的基线HAI风险为3.2%。然而，根据作者的二次分析，在低风险患者（如STS PROMM=5%）中，只有167例患者需避免1单位红细胞输注防止发生个体HAI。由于20%CABG患者有STS PROMM≤5%，半数样本STS PROMM≤7.9%，因此通过避免术中即使1单位红细胞输注，也可在CABG患者中预防大量HAI发生。多种PBM策略已被证明可有效减少心脏手术患者的异体输血，包括术前贫血治疗、使用抗纤溶药物、自体全血采集和再输入，以及CPB开始前逆向自体血预充。酌情更广泛使用所有这些干预措施可能有助于减少红细胞输注，也许还有之后的HAI发生。      

该研究最新发现，在低风险CABG患者中，红细胞输注与HAI的最大相对风险增加有关，并强调了研究具有不同合并症和风险特征患者的红细胞输注风险的重要性。高危患者可能有其他主要的HAI风险因素（例如慢性合并症），因此，高危患者输注红细胞的相对危害可能较小。未来的研究应探索低风险CABG患者是否可以避免红细胞输注的并发症，包括HAI，是否可以通过多模式PBM减少红细胞输注。      

该研究旨在发现红细胞输注是否与CABG患者的HAI风险增加相关。研究的主要优势在于建立了与术后HAI发生前术中红细胞输注的时间关系。其他优势包括发现术中红细胞输注与跨STS PROMM值不同HAI的关系，输注红细胞的低风险患者的HAI优势比相对增加较大。      

该研究的局限性首先是观察性的，不能排除风险调整不完全的可能性。例如，输注了更多红细胞的患者患有更多终末期肾脏疾病，STS PROMM可能未完全为此作出调整。其次，美国的红细胞没有普遍祛除白细胞，也没有关于患者接受祛除白细胞后红细的信息。

第三，该研究无法解释STS数据库中未记录的一些HAI，如CLABSI、导管相关性尿路感染和难辨梭菌感染。

第四，该研究分析无法以有意义的方式评估术后红细胞输注与HAI风险之间的关系，因为STS数据库未记录术后输血时间的数据，因此无法确定时间性。需要未来的研究确定术后红细胞输注是否与HAI风险增加相关。      

总之，术中红细胞输注与CABG后的HAI风险轻微增加有关。虽然许多患者需避免术中红细胞输注以防止HAI，但约三分之二CABG患者接受了1或2单位红细胞输注，表明可能有机会通过PBM消除某些红细胞输注。未来前瞻性研究应探索多模式PBM工作是否可以减少红细胞输注和随后的HAI。

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