肝癌是高发病率、高致死率的恶性疾病，全世界和中国的肝癌年新发病例数分别为90.6万和37.0万，年新增肝癌致死病例数分别高达83.0万和32.6万。多达半数的肝细胞癌初诊时即为晚期，而晚期肝细胞癌缺乏有效的治疗措施，预后极差。

在“集思争鸣--乙肝云学院”上，围绕“中晚期肝癌治疗策略：赶尽杀绝 or 与瘤共舞”这一辩题，由北京大学第一医院徐京杭教授、韩一凡医师、姚甜甜医师组成的正方团队和河北医科大学第三医院王荣琦教授、李文聪医师、张潇潇医师组成的反方团队展开了激烈的辩论。

此次辩论由首都医科大学附属北京佑安医院陈煜教授主持。肝胆相照平台特将辩论精彩内容进行提炼，以飨读者。

正方观点

综合各种手段将肿瘤“赶尽杀绝”

一、中晚期肝癌系统治疗进展

我国大部分肝癌患者确诊时已是中晚期肝癌，系统抗肿瘤治疗在中晚期肝癌治疗过程中发挥着重要的作用。系统抗肿瘤治疗适用于IIb、IIIa、IIIb期的肝细胞癌（HCC）患者。随着2007年索拉非尼的问世，拉开了肝癌治疗新时代的序幕，随后多种药物的出现使肝癌患者临床获益持续提高（图1），至此肝癌综合治疗进入免疫联合/新靶向时代。

图1. 系统抗肿瘤治疗的临床获益

1. 阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗治疗不可切除HCC

IMbrave150[1]是一项全球性III期、多中心、开放性研究，纳入了501例接受系统治疗的不可切除HCC患者，其中阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗治疗组336例，索拉非尼单药治疗组165例。中位随访15.6个月，使用阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗治疗组客观缓解率达29.8%，中位生存时间达到19.2个月，死亡风险降低34%。治疗效果显著优于索拉非尼单药治疗组。

2. 信迪利单抗联合贝伐珠单抗类似物一线治疗晚期HCC

ORIENT-32研究[2]入组571例肝细胞癌患者，患者按照2：1的比例随机分入信迪利单抗联合贝伐珠类似物和索拉非尼组，旨在研究两种方案的总生存期等指标。结果显示：信迪利单抗联合贝伐珠单抗类似物治疗总体生存期和无进展生存期均显著优于索拉非尼组治疗。

3. 多纳非尼治疗晚期HCC

ZGDH3研究[3]共纳入659例肝细胞癌患者，按照1：1的比例随机分组。研究结果显示：多纳非尼组的中位生存期显著优于索拉非尼治疗组。

4. 仑伐替尼单药一线治疗HCC

REFLECT研究[4]显示仑伐替尼组的无进展生存、疾病进展时间及客观缓解率均明显优于索拉非尼治疗组。在中国地区使用仑伐替尼的中晚期HCC患者中位生存时间为15个月，亚太地区为13.5个月，西方地区为13.6个月。

5. 仑伐替尼联合帕博利珠单抗治疗不可切除HCC

KEYNOTE-524[5]研究显示仑伐替尼联合帕博利珠单抗治疗的患者生存获益明显，中位生存时间达22个月，无进展生存时间达9.6个月，客观缓解率可达46%。

6. 瑞戈非尼二线治疗晚期HCC

RESORCE[6]研究显示瑞戈非尼组的总体生存时间为10.6个月，无进展生存时间为3.7个月，均显著优于安慰剂组。

7. 阿帕替尼二线治疗晚期HCC

AHELP[7]研究显示阿帕替尼组的总体生存时间为8.7个月，无进展生存时间为4.5个月，均显著优于安慰剂组。

一线治疗患者获益情况如图2所示。二线治疗方案的免疫单药/新靶向药物汇总如图3所示。

图2. 部分一线治疗患者获益情况总结

图3. 二线治疗方案

二、抗肿瘤治疗的安全性

多纳非尼具有良好的安全性和耐受性。多纳非尼在严重不良事件、不良事件及药物相关死亡方面均优于索拉非尼（图4）。仑伐替尼的安全性和耐受性也优于索拉非尼。

图4. 多纳非尼具有良好的安全性

三、观点总结

免疫联合靶向治疗推动了抗肿瘤治疗的发展，在明显改善中晚期肝癌患者预后的同时，也表现出良好的耐受性和安全性。因此，正方认为应综合各种手段，对肿瘤“赶尽杀绝”。

反方观点

“与瘤共舞”

关注患者的承受力和长期OS

肝癌在中国的发病率和死亡率均很高。2018年，中国新发和死亡患者数分别列第3位。大多数新发患者为BCLC B/C期，2017年一项中国6241例患者的真实世界研究显示，约有7成患者诊断时已处于中晚期，失去了根治手术的机会。2019年版《原发性肝癌诊疗规范》定义中晚期肝癌为CNLC-IIla或Illb期，美国东部肿瘤协作组体力状态评分（ECOG-PS）0~2分，肝功能Child-PughA/B级，伴有肝脏大血管侵犯或肝外转移的肝细胞癌。

与瘤共舞不代表放弃治疗，自生自灭。肝癌的总体治疗目标是延长患者总生存期并最大限度地改善患者的生存质量。对于中晚期无根治机会的HCC患者，西医治疗原则以系统治疗、综合治疗、舒缓治疗为主。祖国传统医学治疗原则是带瘤生存，通过辩证论治达到和谐共生。中晚期HCC需要多学科的系统治疗。HCC治疗方案的效果如图5所示。

图5. HCC治疗方案的效果

在治疗过程中，不应仅仅关注生存期的长短，也要关注患者身体、经济的承受能力。首先，手术治疗不适用于中晚期HCC患者。对于CNLC IIb期患者多数情况下不宜首选手术切除，而以TACE为主的非手术治疗为主要治疗方案。对于CNLC IIla期患者绝大多数不宜首选手术切除，而以系统抗肿瘤治疗为主要治疗方案。其次，放疗的副作用较大，例如消化道反应、骨髓抑制、皮肤过敏反应、免疫功能抑制、放射性肝病等。而系统性抗肿瘤治疗的不良反应则遍布全身各处，如甲状腺功能亢进/减退、肝脏毒性、垂体炎、肺炎、肾脏毒性、皮疹瘙痒等。过度抗肿瘤治疗还会导致心理、经济承受能力下降。

因此，中晚期HCC的治疗应尽力而为、量力而行。遵循“以人为本”的基本治疗原则，以减轻患者痛苦、控制肿瘤进展为最终目的，最大程度维护身体各系统的生理功能，最终实现延长患者有效生存期的目标。

攻辩环节

正方提问反方

问题：对于一些有肿瘤破裂风险的患者，不应该把肿瘤“赶尽杀绝”吗？

回答：对于有肿瘤破裂风险的患者，生存期已经很短了，应该属于终末期患者。应该对症治疗，而不是针对肿瘤“赶尽杀绝”。

问题：癌症患者免疫功能下降，如果不将肿瘤“赶尽杀绝”，可能会使患者免疫功能更差，这种情况如何解决？

回答：针对免疫方面，也有很多调节免疫的药物，如胸腺肽等。

问题：什么样的患者适合带瘤生存？

回答：带瘤生存不代表不治疗，而是应用各种手段控制肿瘤生长，应该遵循专家共识。

问题：对于治疗欲望特别强的患者应如何处理？

回答：要充分与患者沟通，注意患者的心理需求。

反方提问正方

问题：对肝癌“赶尽杀绝”的定义是什么？

回答：“赶尽杀绝”代表积极的治疗态度，并不代表将肿瘤细胞完全清除。

问题：对于HCC的患者，是否应兼顾患者的肝功能、肿瘤分期情况具体分析？

回答：目前针对HCC的一线、二线治疗药物有很多，可以根据患者的情况进行个体化选择。

问题：对于广泛转移的HCC患者，如何实现“赶尽杀绝”？

回答：有广泛转移的HCC患者也可以应用系统性治疗，并且有很多研究显示可以取得不错的效果。

问题：在追求治疗效果的同时，是不是也应该考虑患者的生存质量？

回答：治疗效果和生存质量并不矛盾，接受系统治疗并不意味着降低生存质量。

领队观点总结

徐京杭 教授

“赶尽杀绝”是中晚期HCC患者的治疗方向。随着治疗理念的更新，应该应用系统治疗方案延长的患者的生存期。但是，要想清除所有的肿瘤细胞是很难实现的，还是要根据患者的具体情况进行个体化治疗。

王荣琦 教授

大部分HCC的患者经历了从慢性肝炎到肝硬化再到肝癌的漫长复杂过程。由于HCC起病隐匿，70-80%的患者发现时已经处于中晚期，失去了根治的机会，预后较差。治疗上应遵循指南进行个体化治疗，在延长患者生存期的同时，尽量改善患者的生存质量，避免过度治疗。

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