前言

FDA的肿瘤药物咨询委员会似乎正在“大开杀戒”：9月22日到9月23日，将会有三家药企先后接受专家委员会的审查会议，分别是Spectrum Pharmaceuticals、Oncopeptides和Secura Bio，颇有一些“磨刀霍霍向猪羊”的意味。

而从今日对前两家公司的投票结果来看，情况似乎不太妙：

在针对Spectrum的投票中，咨询委员会投出了9：4的反对结果。

针对Oncopeptides的暴风雨显然更猛烈一些，委员会以14：2的压倒性优势投出了反对结果。

01Poziotinib：9票反对 vs 4票赞成

首当其冲的是Spectrum Pharmaceuticals的波齐替尼（Poziotinib）。这是一款口服酪氨酸激酶抑制剂，用于治疗HER2外显子20插入突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者。

2022年2月11日，Spectrum 宣布FDA接受Poziotinib的新药申请，并且在2021年已经授予其快速通道资格，PDUFA日期为11月24日。

然而，9月20日，FDA表示需要针对该药物召开咨询会议讨论该药物的总体风险收益情况，并且公布了相关简报文件质疑其疗效与安全性，消息一出，Spectrum股价暴跌37%。

在文件中，FDA指出了3个最关切的问题：

1. 客观缓解率低，缓解持续时间短;

2. Spectrum推荐的剂量安全性较差；

3.整个开发计划中的剂量优化不足，确认性试验尚未开始招募患者。

根据目前公开的数据，Poziotinib治疗的客观缓解率为27.8%，疾病控制率为70.0%；中位缓解持续时间为5.1个月，患者的中位无进展生存期为5.5个月。在试验中，57%的患者需要减少剂量，85%的患者经历了3-4级不良事件。

FDA提醒道：在对Poziotinib进行效益-风险评估时需要考虑的关键问题包括批准针对罕见患者群体的靶向治疗的假定临床效益、在边际疗效和高毒性的情况下剂量优化不足，以及可接受的权衡取舍在对患者的益处和风险之间。

相比之下，Poziotinib的现有数据可能无法提供比现有疗法更有意义的优势。以同样快速获批的Enhertu 作为对照：Enhertu 总体缓解率达到的58%，中位缓解持续时间达到8.7个月。FDA表示：考虑到边际疗效、高毒性，以及剂量优化不足，提交 NDA 可能为时过早。如果经由快速通道上市，这将是迄今为止批准的最不有效的肺癌靶向治疗。

NSCLS二线治疗现有疗法获批数据 来源：FDA

因此，FDA提出的问题是 “Poziotinib目前在治疗 HER2 外显子 20 插入突变的NSCLC 患者中的益处是否超过其风险？” 结果也正如所见：咨询委员会以 9：4 反对其收益风险概况。

02Pepaxto：14票反对 vs 2票赞成

同一天接受审判的另一款药物是Oncopeptides的Pepaxto，该药物是烷化剂与靶向氨肽酶的肽偶联在一起得到的新分子。

Pepaxto结构式 来源：公司官网

2021年2月26日，美国FDA加速批准Pepaxto与地塞米松联合用于治疗复发/难治性多发性骨髓瘤成年患者，Pepaxto成为首个获得FDA批准的抗癌肽偶联药物。

根据FDA的规定，获得加速批准上市的药物需要上市后进行额外的确认性研究。2021年7月28日，在Pepaxto验证性临床试验中，发现接受Pepaxto+地塞米松治疗的患者死亡人数更多，Pepaxto的死亡风险高出10%。为此，FDA发出警告，要求公司暂停该临床试验以及其他正在进行的临床试验入组。

2021年 10 月，Oncopeptides决定将其从市场上撤出，公司股价应声暴跌超70%。不过，三个月后（2022年1月），公司又表示要撤回这一申请，并且没有给出详细原因，只声称要“与FDA密切沟通，重新审查临床数据”。

2022年7月，FDA表示将重新召开肿瘤药物咨询委员会会议。9月22日，FDA公布了咨询委员会的简报文件，针对Oncopeptides提交的修订后数据提出三大核心问题：

1. 对总生存期的潜在损害

2. 未能证明无进展生存期效益

3. 缺乏合适的剂量

虽然 Oncopeptides 进行了数据修订，“表明 PFS 具有边际意义”，但 FDA 表示 , “对 ORR 和 DOR 等其它疗效终点的分析结果要么没有统计学意义，要么其影响幅度不具有临床意义”。

在III期试验中，Oncopeptides头对头评估比较了Pepaxto+地塞米松方案、泊马度胺+地塞米松方案的疗效和安全性。其中，Pepaxto组总缓解率为32.5%，泊马度胺组为26.9%，p=0.16，证明两者疗效几乎没有差别。此外，两者在中位缓解持续时间上也几乎没有差别（11.2个月vs 11.1个月）。

Pepaxto III期头对头试验结果 来源：FDA

基于此，FDA提出了问题：“Pepaxto收益-风险状况是否对目前适应症患者群体有利？”很显然，咨询委员会的专家们并不看好，以14票反对，2票赞成的压倒性优势给予了否定。不过，Oncopeptides对此的担忧并不大，因为在今年6月，Pepaxto已经在欧盟成功上市。

03Copiktra：待宰的羔羊

等待接受审判的第三款药物是Secura Bio 旗下的 PI3K 抑制剂 Copiktra (duvelisib)。FDA于2018年批准其用于既往曾接受过至少两次治疗的复发或难治性慢性淋巴细胞白血病（CLL）和小淋巴细胞性淋巴瘤（SLL）成年患者的治疗。

6月，FDA对 Copiktra发出警告，表示对III期试验中位随访 63 个月后，最终的总体生存结果显示服用 Copiktra 的患者死亡风险可能增加。在接受 Copiktra 的患者中，这些副作用导致的严重副作用、剂量调整和死亡的发生率也更高。

先前（2022年4月），因为未能及时进行所需的确认性试验，Secura Bio自愿要求 FDA 撤回对用于治疗复发或难治性滤泡性淋巴瘤的加速批准，并放弃了听证机会。

事实上，FDA正在重新审视PI3K领域的上市标准，并且加强了审查。今年4月FDA宣布了一项新规定：PI3K抑制剂的批准需要基于随机数据而不是单臂临床试验。而此前已上市的四款PI3K抑制剂的血癌适应症均是基于单臂批准：吉利德的Zydelig、拜耳的 Aliqopa、Secura Bio的Copiktra和TG的Ukoniq。

小结

虽然FDA不需要遵从委员会会议的投票结果，但大多数情况下仍与委员会保持一致。今年是快速批准规定诞生以来的第三十年。此次召开咨询委员会会议的三款药物无一例外都是通过加速批准通道上市的，自从三十年前通过这一规定以来，加速批准的确给药企提供了益处，但后续临床效果的好坏与验证性试验的开展也给FDA造成了失信危机

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