在肿瘤、血管病、遗传性疾病等重大疾病领域， 基因治疗有着广泛的应用前景，也是世界医学研究的最前沿领域。

目前，腺相关病毒（AAV）是体内基因治疗递送的主要平台，可通过基因替代、基因沉默、基因编辑或表达外源性抗体等多种策略，实现疾病的一次性治疗。 2019年5月，美国FDA批准首个使用静脉注射AAV9载体的基因治疗药物Zolgensma，用于治疗2岁以下患有脊髓性肌萎缩症的儿童患者。

但在脑胶质瘤等中枢神经系统（CNS）疾病治疗中，血脑屏障的存在阻碍了基因治疗递送平台进入中枢神经系统。如何突破血脑屏障递送目的基因，是目前中枢神经系统基因治疗的主要难题。

近日，国际著名期刊《自然-生物医学工程》杂志（影响因子29.234）在线发表了武汉大学人民医院（湖北省人民医院）神经精神医院学者的研究论文《在啮齿类和灵长类动物中增强血脑屏障渗透的腺相关病毒血清型9（VV9）的变体》。

该研究通过筛选，发现了一种名为AAV.CPP.16的腺相关病毒变体， 能够有效通过中枢神经系统的血脑屏障，递送药物至大脑与脊髓，并在小鼠恶性胶质瘤模型中充分证明了该载体的治疗功效。

论文共同第一作者、武汉大学人民医院神经精神医院神经外科副主任医师王峻等研究者们用合理化设计方法，对AAV 9野生血清型衣壳上的细胞穿透肽（CCP）进行改造，筛选出具有高度血脑屏障穿透性的腺相关病毒变体AAV.CPP.16。 这种AAV变体可以快速穿过血脑屏障，甚至可通过静脉注射，在CNS中形成高效、广泛的感染和表达。

图为王峻在美国 哈佛大学医学院布列根妇女医院

动物实验中，通过在不同品系小鼠、幼年及成年食蟹猴的动物模型中注射携带目的基因的AAV.CPP.16，证实与其它AAV变体相比，AAV.CPP.16跨越血脑屏障的传输效率显著提高，且在灵长类食蟹猴CNS中也能实现目的基因的高效、安全表达。

这是目前世界上对AAV变体研究的重大突破，将中枢神经系统疾病基因治疗手段向前推进了一大步。

同时，王峻等研究者们还设计了搭载表达PD-L1（程序性死亡配体-1）的矢量化单链可变片段抗体以及血凝素（HA）蛋白基因的AAV CPP.16-aPD-L1-HA，通过静脉注射到可发荧光的GL261胶质瘤模型小鼠体内。 26天左右，空白对照组小鼠全部死亡，而进行基因治疗组的8只中的6只健康存活了超过100天。

研究人员对这些存活的小鼠再次进行了脑内种瘤并重新设置对照组。 对照组小鼠也全部在4周内死亡，而这些经过基因治疗的小鼠一直到第200天（相当于人类年龄60~70岁）仍健康生存。

后期研究人员通过对存活小鼠的脑组织进行病检发现，在种植肿瘤的区域仅存在瘢痕样组织，没有可识别的肿瘤细胞， 意味着这一组小鼠的脑胶质瘤得到了一次性治愈。而在另一种GBM1694胶质母细胞瘤模型小鼠，也获得了较延长对照组近50%的生存时间。

上述研究成果表明， 利用AAV CPP.16作为载体的基因药物具有持久、有效的抗肿瘤作用。未来这些研究成果将进一步向临床应用方向深入。

论文通讯作者贝峰峰教授表示，这一研究成果让成功转化AAV递送药物通过人类血脑屏障更近了一步，也表明AAV可以作为一个有效的系统性药物递送工具，用于对抗胶质瘤或者其他有需求的中枢神经系统类疾病。

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资料图：神经外科显微微创治疗

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制图：呙磊

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