作者：张阳奕，郁晨蕾，江渊，郑旭彬，王莉莉，李静，沈鑫，徐飚

第一作者单位：张阳奕，复旦大学公共卫生学院流行病学教研室，上海市疾病预防控制中心

通信作者单位：徐飚，复旦大学公共卫生学院流行病学教研室；沈鑫，上海市疾病预防控制中心

Drug resistance profile of Mycobacterium kansasii clinical isolates before and after 2-month empirical antimycobacterial treatment

Yangyi Zhang，Chenlei Yu，Yuan Jiang，Xubin Zheng，Lili Wang， Jing Li，Xin Shen，Biao Xu.

Clin Microbiol Infect，2022，S1198-743X(22)00515-8. 

doi: 10.1016/j.cmi.2022.10.002.

背 景

堪萨斯分枝杆菌是一种致病性强、临床分离率高的非结核分枝杆菌（NTM），主要引起人类肺部感染。由于其临床感染症状、影像学特征和抗酸染色后显微镜下形态与结核病相似，在结核病高流行地区常被误诊为结核病。全世界范围内，堪萨斯分枝杆菌肺病发病率有明显的地区差异，巴西、澳大利亚、斯洛伐克、波兰和英国的发病率相对较高。前期上海的一项调查表明，在疑似肺结核患者中，近一半的NTM肺部疾病是由堪萨斯分枝杆菌引起的，远高于全国平均水平（6.8%）。目前尚未就堪萨斯分枝杆菌肺病的化疗方案达成一致。美国胸科协会/美国传染病协会（ATS/IDSA）推荐一组由利福平、乙胺丁醇和异烟肼或大环内酯类药物组成的化疗方案，而英国胸科协会（BTS）更倾向于使用大环内酯类药物而不是异烟肼。考虑到堪萨斯分枝杆菌仍是一种经水传播的病原菌，尚无人与人之间传播的有力证据，了解当地堪萨斯分枝杆菌流行菌株的耐药谱有助于临床制定化疗方案。同时，不适当的治疗也有可能促进堪萨斯分枝杆菌耐药性的产生，目前少有研究报道在经验性治疗下其耐药水平的动态变化。本研究旨在调查上海地区堪萨斯肺病患者2个月经验性治疗前后临床菌株的耐药谱及耐药性变化。

方 法

本研究回顾性纳入上海地区结核病定点医院，在2017年1月至2019年12月被诊断为疑似肺结核病患者，而后经菌种鉴定确诊为堪萨斯分枝杆菌肺病的患者。上海市疾病预防控制中心通过结核病监测系统常规收集这些患者的临床菌株并进行16S rDNA测序菌种鉴定和临床菌株保藏。根据患者登记号，从监测信息系统中提取了临床和人口学信息。保藏菌株在改良罗氏培养基上重新复苏后，应用肉汤稀释法对13种抗分枝杆菌药物进行最低抑菌浓度（MIC）药敏检测。全基因组测序则在illumina平台进行，测序结果经质控确认不存在混合感染。通过泛基因组分析对所有菌株进行基因分型；在去除重组区域后比较了治疗前后临床菌株的遗传距离；根据全基因组测序结果筛选已知抗分枝杆菌药物耐药基因上的相关耐药突变。

结 果

泛基因组分析结果显示，所有纳入患者临床菌株均被鉴定为堪萨斯分枝杆菌（原堪萨斯分枝杆菌复合群亚型I）。MIC药敏检测结果显示，堪萨斯分枝杆菌基线菌株的耐药率如下：利福平（11例，5.8%）、乙胺丁醇（118例，61.8%）、克拉霉素（2例，1.0%）、莫西沙星（14例，7.3%）、环丙沙星（23例，12.0%）、利奈唑胺（8例，4.2%）、利福布汀（6例，3.1%）、复方新诺明（69例，36.1%）、异烟肼（32例，16.8%）、链霉素（7例，3.7%），多西环素（24例，12.6%）和阿米卡星（0例，0%）。在6株对利福平和利福布汀都有耐药性的临床菌株中，有2株菌株存在rpoB基因S454L突变。该2株分离株的利福平和利福布汀的MIC值分别为 > 8 µg/ml和8 µg/ml，即药敏板上的最高药物浓度。在14株对环丙沙星和莫西沙星均有耐药性的临床菌株中，半数菌株在gyrA基因上存在耐药相关突变（1株A90V，2株S91A，1株D94Y）或在gyrB基因上存在耐药相关突变（1株D461N，2株N499K）。全基因组测序结果显示，所有2个月末痰培养阳性患者治疗前后菌株之间的遗传距离差异均小于或等于17个单核苷酸多态性，因此排除了患者在治疗期间发生外源性再感染的可能。与此同时，经过2个月经验性治疗的堪萨斯分枝杆菌与相应的基线菌株MIC水平相比，半数菌株对利福平、乙胺丁醇或异烟肼的MIC值发生了4倍以上的上升。

结 论

本研究发现上海地区堪萨斯分枝杆菌流行菌株中，乙胺丁醇和异烟肼的耐药率较高，而且在经验性抗结核治疗期间，其耐药性也在增加。本地区堪萨斯分枝杆菌流行菌株的耐药谱建议使用克拉霉素组成一个更有效的化疗方案。上述发现有助于优化目前的临床用药，以改善堪萨斯分枝杆菌肺病患者的治疗结局。此外，迫切需要快速的分枝杆菌菌种鉴定技术来指导目前临床NTM肺病的经验性治疗。

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编辑：王   然   

审校：郭   萌

发布日期：2022-10-26

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