肺癌

肺癌是全球疾病负担最重的恶性肿瘤之一，中国占全球疾病和死亡的三分之一。其中约85％为非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC），15%为小细胞肺癌（Small cell lung cancer，SCLC）。非小细胞肺癌中常见病理类型有哪些呢？NSCLC患者为什么要做EGFR基因检测？详见基因解密学堂之EGFR(上)  三代EGFR TKI在EGFR突变NSCLC治疗中应用的专家共识？三代EGFR TKI常见耐药机制有哪些？

一Part.1NSCLC中各个病理亚型的分类

鳞状细胞癌：一种显示角质化和/或细胞间桥的恶性上皮肿瘤，或一种形态上未分化的NSCC，表达鳞状细胞分化的免疫组织化学标记。 

腺癌：  对于较小的（<3 cm）切除的病变，确定浸润程度⾄关重要。

(1)原位腺癌（AIS；旧称 BAC）：

⼀种小的（≤3 cm）贴壁⽣⻓的局限性结节，多为非黏液性，但也可出现黏液性类型。也可以发⽣同期多发性 AIS。

(2)微浸润腺癌（MIA）：

⼀种小的（≤3 cm）孤⽴性腺癌，贴壁模式为主且浸润最⼤径 ≤5 mm。MIA 通常为非黏液性，罕⻅黏液性。根据定 义，MIA 是孤⽴、分散的。

(3)浸润性腺癌：

⼀种恶性上皮性肿瘤，具有腺样分化、黏液分泌或肺细胞标志物表达。肿瘤呈腺泡状、乳头状、微乳头状、贴壁或实性⽣⻓模 式，具有粘蛋白或肺细胞标志物表达。浸润性腺癌成分应⾄少存在于⼀个最⼤径 5 mm 以上的结节中。

(4)浸润性腺癌变异型 ：

浸润性黏液腺癌、胶样腺癌、胎儿型腺癌和肠型腺癌。

腺鳞癌 ：⼀种显示鳞状细胞癌和腺癌两种成分的癌，每种成分⾄少占肿瘤的 10%。确诊需要切除术后标本，尽管根据小活检、细胞学或切除活检的结果可能会提示该诊断。如果鳞癌活检标本中存在任何腺癌成分，则应进⾏分⼦学检测。 ⼤细胞癌：未分化 NSCC，缺乏小细胞癌、腺癌或鳞状细胞癌的细胞学、结构及组化特征。较少见，占肺癌10%以下。诊断需要彻底切除的肿瘤标本，不能根据非切除或 细胞学标本做出诊断。 肉瘤样癌是⼀个总称，包括多形性癌、癌肉瘤、肺母细胞瘤。因此，在可能的情况下最好使⽤这些具体的实体瘤术语，而不是总称。

1多形性癌是⼀种低分化 NSCC，⾄少含 10% 梭形和/或巨细胞，或肿瘤仅含有梭形和巨细胞。梭形细胞癌几乎单纯由上皮梭形细胞组成，而 巨细胞癌几乎全部由肿瘤巨细胞组成。

2癌肉瘤是⼀种恶性肿瘤，混合有 NSCC 和肉瘤，而肉瘤含有异质性成分（如横纹肌肉瘤、软⻣肉瘤、⻣肉瘤）。

3肺母细胞瘤是⼀种双向性肿瘤，包含胎儿型腺癌（通常是低级别）和原始间充质。

二Part.2三代EGFR TKI在EGFR突变NSCLC

治疗中应用的专家共识

一代、二代EGFR 酪氨酸激酶抑制剂用于EGFR经典突变晚期NSCLC患者的一线治疗可使患者中位无进展生存期显著提升；但不可避免地出现疾病进展，其中继发性EGFR T790M最常见。三代EGFR TKI可有效抑制EGFR T790M，已成为一代/二代EGFR-TKI治疗进展后伴EGFR T790M突变患者的标准治疗。除此之外，三代EGFR-TKI在EGFR突变可手术NSCLC、EGFR外显子20插入突变NSCLC等患者中的探索和应用也日益广泛，但目前我国尚无针对三代EGFR-TKI临床应用的专家共识。此共识对三代EGFR-TKI的循证医学证据进行总结。

EGFR相关检测

共识1：对于完全切除pTNM II-IIIA期、术后复发、局部晚期或晚期肺腺癌、含有腺癌成分的NSCLC或非小细胞肺癌非特指型（NSCLC-NOS）患者，推荐常规开展EGFR突变检测；既往接受一/二代EGFR-TKI治疗后疾病进展的局部晚期或转移性NSCLC患者，应再次开展基因检测以明确耐药机制（包含EGFR T790M突变）

EGFR经典突变晚期NSCLC 的一线治疗

共识2：对于EGFR经典突变晚期NSCLC 患者，优先推荐三代EGFR TKI奥希替尼、阿美替尼或伏美替尼单药作为一线治疗

EGFR T790M突变晚期NSCLC的二线/后线治疗

共识3：对于一、二代EGFR TKI 治疗后存在EGFR T790M突变晚期NSCLC患者，推荐三代EGFR TKI 奥希替尼、阿美替尼或伏美替尼单药作为二线/后线治疗。

可手术EGFR经典突变NSCLC围手术期治疗

共识4：对于完全切除pTNM II-IIIA期EGFR 经典突变NSCLC 患者辅助化疗后，推荐三代EGFR TKI 单药作为辅助治疗（目前奥希替尼已获批该适应症）。

围手术期

围手术期是围绕手术的一个全过程，从病人决定接受手术治疗开始，到手术治疗直至基本康复 ，包含手术前、手术中及手术后的一段时间，具体是指从确定手术治疗时起，直到与这次手术有关的治疗基本结束为止，时间约在术前5-7天至术后7-12天。

EGFR  20外显子插入突变NSCLC的治疗

共识5：对于EGFR 20外显子插入突变晚期NSCLC患者标准化疗后，可选择伏美替尼。 中国NSCLC 患者 EGFR 20 外显子插入突变约占EGFR 基因突变的2—5%，约占NSCLC的0.3-2.9%。

EGFR经典突变NSCLC伴中枢神经系统转移的治疗

共识6：对于EGFR经典突变NSCLC伴中枢神经系统（CNS）转移患者，靶向药物优先选择三代EGFR-TKI(奥希替尼、阿美替尼或伏美替尼)。

三代EGFR-TKI的联合治疗

共识7：除临床研究外，不常规推荐三代EGFR-TKI 联合抗血管生成药物用于EGFR经典突变晚期NSCLC一线治疗，以及一二代EGFR TKI 耐药后患者的二线、后线治疗；不常规推荐三代EGFR-TKI 联合化疗用于一二代EGFR TKI 耐药后患者的二线、后线治疗。

三代EGFR TKI 的不良反应及管理

共识8：不同三代EGFR-TKI 不良反应谱总体相似，包括皮疹、腹泻、肝功能异常、血液系统毒性等，在发生频率和严重程度上存在差异。 共识9：对于某种三代EGFR TKI不良反应不能耐受的患者，可换用三代EGFR-TKI。

三Part.3三代EGFR TKI 常见耐药机制

NCCN指南对于EGFR经典突变的一线治疗优先推荐三代EGFR-TKI奥希替尼，随着奥希替尼等三代EGFR TKI的使用，患者不可避免的会出现耐药的情况。这里介绍几种常见的一、二线治疗使用三代EGFR TKI的耐药机制（以奥希替尼为例）：

目前临床上使用奥希替尼的方式主要有两种情形：1）在疾病初诊时，检测发现EGFR敏感突变（19del/L858R），第一个治疗药物就用奥希替尼，称为奥希替尼的一线治疗。2）确诊EGFR敏感突变的晚期肺癌后，首次使用了一代/二代EGFR靶向药，比如易瑞沙、特罗凯等，耐药后测得T790M阳性，再改用奥希替尼，称为奥希替尼的二线治疗。

三代TKI一线应用时只有7%发生了EGFR依赖途径的耐药，其中最常见的是C797S耐药突变，只占全部耐药机制的7%。而EGFR非依赖机制和组织学类型转化发生率更高。其中EGFR 非依赖途径也即旁路活化比较常见，其中最常见的是MET扩增，占到15%，另外还有其他如MET基因的扩增，KRAS、BRAF V600E等突变，融合等。 

三代EGFR TKI 二线应用的耐药机制和一线应用不太相同。10%～26%出现了EGFR C797S等突变，比例高于一线应用。旁路化和表型转化的比例也与一线应用不同。另外二线应用时，部分患者T790M突变依旧保留，而43%的患者出现了T790M丢失，T790M丢失可能更容易出现旁路活化的耐药机制。另外还有研究发现，19外显子缺失和L858R突变这两种EGFR突变亚型的耐药机制也不太一样，19外显子缺失的患者更容易出现T790M丢失，而L858R突变患者更易于出现C797S三次突变。所以耐药机制和使用药物的顺序、突变亚型等等都有关。 

MA07.03研究摘要报道了奥希替尼作为一线和二线药物治疗时，EGFR C797X突变耐药机制的真实世界研究证据 研究纳入Guardant INFORM临床基因数据库71430例NSCLC患者，9306例患者存在19del及21L858R点突变，其中1337例接受奥希替尼一线治疗，713例接受奥希替尼二线治疗。 治疗启动后的5年数据显示，奥希替尼作为一线、二线治疗 NSCLC 时，分别有约8%和17.5%使用奥希替尼耐药治疗的患者可检测出 EGFR C797X 突变。此外，在奥希替尼患者体内也可检测到非 EGFR 依赖性耐药机制，如MET基因和 CCNE1基因扩增，但这些突变主要发生于治疗第1年，1年后累积发生率显著低于C797X突变。 奥希替尼作为一线和二线药物治疗时，奥希替尼患者耐药检出 EGFR C797S 突变分别为7%和10%~26%，与此项新研究中 C797X 突变率基本相似 。 

参考资料：

1. NCCN Guidelines Version 3.2022 Non-Small Cell Lung Cancer.

2. 三代EGFR TKI 在EGFR突变NSCLC治疗中应用的专家共识

3. MA07.03 - Real-world Landscape of EGFR C797X Mutation as a Resistance Mechanism to Osimertinib in Non-small Cell Lung Cancer https://library.iaslc.org/conference-program？product_id=25&author=&category=&date=&session_type=Mini%20Oral&session=&presentation=&keyword=&cme=undefined&

来源：e药安全

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