医微客 - 程颖 | 非小细胞肺癌EGFR 20号插入突变进展大盘点

程颖 | 非小细胞肺癌EGFR 20号插入突变进展大盘点

临床医学

2022-11-10

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导语：一文读懂非小细胞肺癌EGFR 20号外显子插入突变领域新进展—随着基因检测技术的发展以及创新药物研发能力的提升，近二十年非小细胞肺癌（NSCLC）诊疗快速发展，从早期将NSCLC作为单一疾病以化疗为主的时代，发展到以组织学分型为基础的个体化治疗时代，如今已迈入以分子分型为指导的精准治疗时代，可谓发生了翻天覆地的变化。

人表皮生长因子受体（EGFR）突变基因是亚洲NSCLC患者最常见的驱动基因。EGFR基因突变主要为19号外显子缺失（19del）和21号外显子点突变（L858R）两种敏感突变，目前已有多款针对EGFR敏感突变的靶向药物获批，使敏感突变患者远期生存获益得以明显改善。然而近十几年来，随着检测技术的提升，越来越多EGFR突变亚型被发现，EGFR 20号外显子插入（EGFR exon20ins）突变是EGFR非经典突变中最常见的类型，其发生率约占所有非经典突变类型的50%左右。EGFR exon20ins突变结构特殊，对现有1-3代EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）均不敏感，化疗、免疫治疗同样效果不佳，客观缓解率（ORR）不足20%[1,2]，中位总生存期（OS）不到17个月[1]，因此寻找有效的治疗手段是临床的迫切需求。

同为EGFR突变，EGFR exon20ins亚型为何如此难治？

EGFR exon20ins突变占EGFR基因突变的5%-12%[3]，中国EGFR突变NSCLC患者的EGFR exon20ins突变低于西方人群（4.8%-5.1% vs 9%-12%）。EGFR 20号外显子编码EGFR蛋白第761-823位置氨基酸，包含C‑螺旋（761-766位氨基酸）、C-螺旋之后的“环”（767-775位氨基酸）及其末端结构（776-823位氨基酸），其中20号外显子插入突变往往发生在761-775肽段，影响C-螺旋及C-螺旋之后的“环”结构（如图1）。

EGFR exon20ins突变由于插入片段的位置与长短不一，导致亚型繁多、异质性强，目前已在全球范围内发现多达100余种突变亚型。EGFR exon20ins突变大多会改变C螺旋的构象，引起EGFR蛋白永久性激活；另一方面C螺旋和磷酸结合环活性构象同时占据了1-3代EGFR-TKI类药物结合口袋，这种空间位阻效应导致1-3代EGFR-TKIs无法进入这种活性构象域中发挥治疗作用，从而降低了对1-3代EGFR-TKIs的亲和力。因此，绝大部分EGFR exon20ins NSCLC对1-3代EGFR-TKIs不敏感^[4]。

图1：EGFR受体的结构及EGFR 20号外显子的主要插入位点

免疫检查点抑制剂（ICI）的问世是近年来NSCLC治疗又一里程碑式的突破，显著提高了驱动基因阴性NSCLC患者的5年生存率，但ICI对EGFR exon20ins突变型晚期NSCLC的治疗效果并不理想，Metro等^[5]研究显示，接受免疫治疗的EGFR exon20ins突变型晚期NSCLC患者中位无进展生存期（mPFS）为2.0个月，中位OS为5.3个月。有研究显示，肿瘤微环境中的免疫细胞浸润可以预测免疫治疗的应答效果^[6]。Kirchner等^[7]根据肿瘤微环境中14种免疫细胞的丰度将肿瘤分为“热”和“冷”肿瘤，结果显示，EGFR exon20ins突变有77%（10/13）为“冷”肿瘤，提示其肿瘤微环境缺乏免疫原性，从而导致EGFR exon20ins对免疫治疗敏感性低，这可能解释了EGFR exon20ins突变对ICI的应答反应不理想的原因。

曙光初现，EGFR exon20ins领域治疗获得突破

EGFR exon20ins突变体构象与野生型EGFR十分接近，具有类似的结合模式和表观亲和力。相似的结构导致药物选择性低，安全治疗窗窄，药物的临床疗效和副作用难以平衡，因此靶向EGFR exon20ins突变的新药研发非常困难，比如poziotinib在Ⅱ期单中心小样本（n=50）研究^[8]中看到较好的抗肿瘤活性（ORR为44%），但在多中心扩大样本量（n=115）的Ⅱ期研究^[9]中，因不良反应发生情况及各研究中心处理能力存在差异，导致相当一部分患者未能足剂量足疗程用药，整体人群ORR下降至14.8%，poziotinib因此暂停了针对EGFR exon20ins突变的研发。

这样的结果虽然令人遗憾，但并未阻止科学家对于EGFR exon20ins突变靶向新药的探索，目前针对EGFR exon20ins突变的在研新药主要分成两大类：大分子抗体类药物和小分子TKI类药物。

别出心裁：抗体类药物在靶向EGFR exon20ins突变中的初次尝试

Amivantamab是一款同时靶向EGFR和MET通路的双特异性抗体药物，其Ⅰ期CHRYSALIS研究^[10]探索了amivantamab对于含铂化疗失败的、携带EGFR exon20ins突变的晚期NSCLC患者的疗效和安全性。研究结果显示，总体人群ORR为40%（n=81），中位PFS为8.3个月，并对不同EGFR exon20ins突变亚型进行了分析，结果发现amivantamab对于“近环端插入突变”和“远环端插入突变”的ORR差距较大（41% vs 25%），这提示未来在临床应用中使用amivantamab需要考虑患者突变亚型。

在安全性方面，amivantamab作为同时靶向EGFR和MET通路的抑制剂，除有抑制EGFR信号通路的常见不良反应如皮疹(86%)、甲沟炎(42%)外，还有抑制MET信号通路的不良反应，如低蛋白血症（27%）、外周水肿（18%）等。此外，amivantamab作为输液制剂，其初次输液反应（IRR；66%）发生率较高，未来在临床实践中需加以关注。

除此之外，目前有多个单抗、三抗类药物布局EGFR exon20ins领域，相关研究尚在临床前和Ⅰ期临床研究阶段，期待这些研究数据陆续发表，以进一步验证抗体类药物在EGFR exon20ins领域的价值。

豁然开朗：多款TKI类新药挑战EGFR exon20ins突变难治魔咒

Mobocertinib

Mobocertinib是一款针对EGFR/HER2靶点的小分子TKI药物，人体半衰期约为18h。2022年美国临床肿瘤学会（ASCO）大会对其治疗经治的EGFR exon20ins突变型晚期NSCLC患者的Ⅰ/Ⅱ期关键性临床研究^[^11]数据进行了更新，结果显示，mobocertinib对于经化疗失败的、携带EGFR exon20ins突变的晚期NSCLC患者ORR为28%（n=114），中位PFS为7.3个月；针对基线伴脑转移的患者，ORR仅为18%，中位PFS为3.7个月。

安全性方面，mobocertinib安全治疗窗较窄^[^12]，所有级别腹泻发生率为91%（≥3级腹泻发生率为21%）,其他不良反应如皮疹（45%）、甲沟炎（38%）、恶心（34%）也较为常见，临床使用中需要加以关注并及时干预以保障治疗连续性。

舒沃替尼

舒沃替尼是一款口服、针对多种EGFR突变亚型的高选择性EGFR-TKI，人体半衰期约为50h，其药代动力学研究结果提示PK曲线平稳，药物峰值和谷值差值小（约2倍），有利于舒沃替尼在体内对靶点持续抑制，同时降低由于药物峰值浓度过高带来的不良事件发生率。

2022年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）和2022年中国临床肿瘤学会（CSCO）大会分别公布了舒沃替尼首个中国注册研究WU-KONG6的初步结果。该研究^[13]共纳入97例含铂化疗失败的、携带EGFR exon20ins突变的晚期NSCLC患者进行疗效分析，总体人群ORR高达59.8%，对于基线伴脑转移的患者，ORR达48.4%。除此之外，该研究还探索了舒沃替尼对于不同EGFR exon20ins突变亚型的疗效，研究结果提示舒沃替尼对于不同突变亚型均有较好的抗肿瘤活性--“近环端插入突变”ORR达62%，“远环端插入突变”ORR达50%。

安全性方面，舒沃替尼不良反应类型与传统EGFR-TKIs类似，以腹泻、皮疹为主，绝大多数为1-2级不良反应，临床可管理，易恢复。目前大部分患者还在随访中，期待后续中位缓解持续时间（DoR）、PFS等数据的报道。舒沃替尼凭借优秀的临床前及早期临床研究数据，分别于2020年和2022年获得中国和美国“突破性疗法认定”，这也是目前肺癌领域首个且唯一获得中、美双“突破性疗法认定”的国创新药，可以说舒沃替尼已经打破了EGFR exon20ins突变难治魔咒。

CLN-081

CLN-081是一款以吡咯并嘧啶结构为母环的TKI类药物，人体半衰期约为4h。2022年ASCO大会上公布了CLN-081-001 Ⅰ/Ⅱa期研究的最新数据^[14]，研究探索了CLN-081治疗既往经治疗的、携带EGFR exon20ins突变的晚期NSCLC患者的疗效和安全性，结果显示总体人群ORR为38.4%（n=73），中位PFS为10个月。

安全性方面，针对总体人群，CLN-081常见的治疗相关不良事件 (TRAE) 包括皮疹 (80%)、甲沟炎（32%）、腹泻 (30%)、疲乏（21%）、贫血（19%）等，期待后续更大样本的研究进一步验证其疗效和安全性。

总结与展望

针对EGFR exon20ins突变型NSCLC治疗的靶向新药研发已成为近几年的热点,除amivantamab、mobocertinib、舒沃替尼和CLN-081，亦有多款在研新药布局了EGFR exon20ins突变领域，比如抗体类药物JMT101、小分子TKI类药物BDTX-189和PLB1004等。新型靶向药物为患者带来治疗的曙光，但今后谁能更胜一筹，还需要更多研究加以论证、并从更多维度进行比较，比如对脑转移病灶的效果、是否对不同突变亚型都有效、不良反应的管理难易程度、用药便利性及依从性、耐药机制如何、联合治疗是否会进一步提高患者生存获益、术后辅助应用价值等诸多问题都值得进一步探讨。期待后续有更多新药研究数据出炉，使EGFR exon20ins突变能像EGFR敏感突变那样，有更多选择和更好的生存预后。

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程颖教授

一级教授，国家临床重点专科学科带头人

博士研究生导师，博士后工作站导师

享受国务院特殊津贴，卫生部突出贡献中青年专家

吉林省肿瘤医院党委书记

吉林省癌症中心主任

吉林省肿瘤医院恶性肿瘤临床研究一体化诊疗中心主任

吉林省肺癌诊疗中心主任

中国临床肿瘤学会（CSCO) 副理事长

CSCO小细胞肺癌专业委员会主任委员

CSCO临床研究专家委员会候任主任委员

中国抗癌协会肺癌专业委员会候任主任委员

CSCO非小细胞肺癌专业委员会副主任委员

CSCO肿瘤大数据专家委员会副主任委员

中华医学会肿瘤学分会肺癌专委会副主任委员

中国医师协会肿瘤多学科诊疗专委会副主任委员

中国医师协会肺癌培训专业委员会副主任委员

国家卫健委常见肿瘤规范化诊疗专家组成员

吉林省医师协会肿瘤医师分会主任委员

吉林省医学会肿瘤专业委员会主任委员

参考文献

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