HER2阳性BM患者临床特征如何，HR状态是否影响其生存结局。

近期，欧洲肿瘤内科学会（ESMO）官方期刊《ESMO Open》发表了一项回顾性研究，纳入德国多中心临床数据库（BMBC）登记的乳腺癌脑转移（BM）患者数据，评估了HER2阳性乳腺癌BM和其他肿瘤亚型患者的临床特征，并探索HER2阳性BM患者的生存率和相关预后因素，以及治疗方式对预后的影响，以期优化HER2阳性BM患者的诊断和治疗方法。结果表明，与其他肿瘤亚型相比，HER2阳性BM患者预后最佳。HER2阳性患者的中位总生存期（OS）为13.2个月，其中激素受体（HR）阳性患者的中位OS（14.3个月）显著优于HR阴性患者。确诊BM时年龄较大，体能状态较差，转移病灶数目较多、转移部位为前颅窝、软脑膜转移、症状型脑转移和颅外转移是HER2阳性BM患者OS较短的预后因素。确诊BM后接受靶向治疗与OS延长有关。该研究梳理了HER2阳性乳腺癌BM患者的临床特征，并强调抗HER2治疗与改善HER2阳性BM患者的生存预后显著相关。进一步揭示抗HER2靶向治疗在HER2阳性BM患者的重要性。现择该研究重点内容如下，以飨读者。

方法及目的

本研究回顾性分析2020年12月5日之前注册的患者数据，目的在于：

描述HER2阳性乳腺癌BM患者（经组织学确诊为HER2阳性原发性乳腺癌）队列的临床特征，并将其与三阴性（TNBC）或管腔型（luminal）乳腺癌患者特征进行比较。管腔样乳腺癌定义为雌激素受体（ER）和、或孕激素受体（PR）阳性但HER2阴性。在本研究中，luminal A和luminal B被视为同一队列。

描述HER2阳性/HR阳性（ER阳性和、或PR阳性）乳腺癌BM患者队列的临床特征，并将其与HER2阳性/HR阴性（ER和PR均阴性）患者的临床特征进行比较。

评估并比较不同乳腺癌亚型诊断BM后的OS和无进展生存期（PFS），包括颅内PFS和颅外PFS。

OS定义为首次确诊BM和因任何原因死亡之间的时间间隔。PFS定义为首次确诊BM和颅外进展（包括从诊断BM后60天开始首次发生颅外转移）或BM进展或死亡之间的时间间隔。对于这些终点，以及乳腺癌确诊和BM确诊之间的时间（在确诊BM后发生颅外转移的患者中）和乳腺癌确诊和颅外转移确诊之间的时间（在确诊颅外转移后发生BM的患者中），通过Kaplan-Meier曲线计算中位生存时间及1、2、3和4年后的生存率，及相应的95%置信区间（CI）。通过log-rank检验生存曲线的差异。报告的所有P值均为双侧，显著性水平设定为0.05。

结果

患者特征

对BMBC数据库的2948例BM患者数据进行了回顾性分析。其中，约44%（n=1311）的患者为HER2阳性，而56%（n=1637）的患者为HER2阴性。HER2阴性患者中luminal占33%（n=976），TNBC占22%（n=661）。

1.分析HER2阳性BM患者的肿瘤生物学特征，并将其与HER2阴性患者对比

在HER2阳性BM患者中，首次确诊乳腺癌的中位年龄为52岁。其中31%的患者（n=399）在2010年至2014年期间确诊为乳腺癌，28%（n=362）在2005年至2009年期间确诊，21%（n=273）在2000年至2004年期间确诊。

约55.8%（n=731）原发病灶为ER和/或PR阳性，40.2%（n=528）为ER和PR均阴性。52例（3%）患者的HR状态信息缺失。近60%的原发肿瘤为低分化（G3；n=713）。在随访活检中观察到2.3%的患者（n=30）从HER2阳性转变为HER2阴性。大多数患者（74%，n=566）的初始乳腺癌肿瘤大小＜5cm。大约42%的患者（n=352）接受新辅助化疗，其中大多数没有达到病理学完全缓解（pCR；79%，n=1224)。确诊颅外转移的中位年龄为55岁。多达63%（n=829）患者在诊断BM前已确诊颅外转移。从乳腺癌到BM诊断的中位时间为19个月（在确诊BM后发生颅外转移的队列中）。确诊BM的中位年龄为56岁。

在已知ECOG状态的患者中，64%的患者（n=374）在诊断BM时ECOG PS 0或1。大多数患者在诊断BM时存在颅外转移（78%，n=1018)。确诊BM时颅外转移灶最常见的部位为骨（n=525，40%）、肝（n=397，30%）和肺（n=375，29%)。HER2阳性患者首次诊断BM时最常见的转移部位是前窝（63%，n=821），而58%（n=759）为后窝转移。软脑膜转移较为罕见，只有9%的患者脑膜受到影响。关于BM病灶的数量，30%的患者（n=363）在初次诊断时有1处脑转移病灶，27%（n=330）有2-3个病灶，44%（n=538）有≥4个病灶。77%的患者（n=1009）在诊断BM时伴有神经系统症状，而23%（n=302）无症状。

与HER2阴性患者相比，HER2阳性BM患者在乳腺癌（52岁 vs 53.0岁；P<0.001）和BM（56岁 vs 58岁；P=0.009）确诊时略年轻。HER2阳性患者新辅助化疗后pCR率更高（22% vs 12%；P=0.002），G3肿瘤略多（60% vs 57%；P<0.001）。乳腺癌亚型间的脑转移部位也存在差异：HER2阳性患者后颅窝转移更为常见（58% vs 49%；P<0.001)，软脑膜转移更为少见（9% vs 19%；P<0.001）。HER2阳性乳腺癌患者在BM诊断时颅外转移率稍低（78% vs 80%；P<0.001）。详细分析显示，HER2阳性患者首次颅外转移部位中肝转移更为常见（30% vs 22%；P=0.005)，肺转移率较低（29% vs 33%；P<0.001)。详细患者特征见表1。

表1. 总人群及各亚组BM患者特征

此外，本研究对诊断颅外转移后出现BM的患者进行了不同肿瘤亚型从乳腺癌诊断到颅外转移的时间分析（图1），组间比较差异有统计学意义。与Luminal或TNBC患者（60% vs 69% vs 69%）相比，HER2阳性患者的1年无颅外转移生存率显著降低。随着随访时间延长，可以观察到较低的颅外无转移生存率，尤其是TNBC，2年颅外无转移生存率仅为39%，HER2阳性和Luminal型分别为47%和58%。

图1. 从诊断乳腺癌到诊断颅外转移的生存时间分析

2.根据HR状态分析HER2阳性患者肿瘤生物学特征

HER2阳性患者中，HER2阳性/HR阳性（三阳性）患者与HER2阳性/HR阴性患者具有不同的临床特征。与HER2阳性/HR阴性患者相比，三阳性患者确诊乳腺癌时年龄更小（中位年龄50岁vs 53岁；P=0.023），肿瘤体积更小（<5cm：78% vs 67%；P=0.003），原发病灶分化程度更高（G3：53% vs 70%；P<0.001）。并且，三阳性患者在确诊BM时颅外转移率（80% vs 75%；P=0.05）和软脑膜疾病率（11% vs 7%；P=0.01）更高。此外，在确诊BM时，三阳性患者更多的表现为无神经系统症状（25% vs 18%；P=0.002)。根据HR状态，HER2阳性患者的详细特征见表2。

表2. 根据HR状态分层，HER2阳性乳腺癌BM患者特征

生存结局

1.HER2阳性患者生存分析

在BMBC登记的2675例乳腺癌BM患者中，中位OS为7.7个月。HER2阳性患者的OS率显著高于luminal型或TNBC（中位OS分别为13、6和5个月；P<0.0001；图2）。

图2. 不同乳腺癌亚型BM患者的OS

单变量分析显示，与<60岁的患者相比，老年患者（≥60岁）的生存率更低（HR=1.63，95%CI 1.43-1.86）。以下因素与OS更差显著相关：HR阴性（HR=0.86，95%CI 0.76-0.98），ECOG PS较低（HR=1.97，95%CI 1.61-2.40），BM数量较多（2-3 vs 1，HR=1.50，95%CI 1.25-1.80；≥4 vs 1，HR=1.82，95%CI 1.54-2.14），确诊BM后未使用化疗、内分泌治疗药物或靶向药物（分别为HR=0.63，95%CI 0.56%-0.72%；HR=0.54，95%CI 0.44-0.67；HR=0.54，95%CI 0.47-0.61）。前颅窝转移（HR=1.23，95%CI 1.07-1.40）、软脑膜转移（HR=1.50，95%CI 1.21-1.87）、确诊BM时伴有神经系统症状（HR=1.26，95%CI 1.08-1.47）或颅外转移（HR=1.69，95%CI 1.44-2.00）以及病情处于进展期与OS缩短相关。迟发型和早发型BM患者的OS无显著差异（数据未显示）。

多变量分析显示，以下因素与HER2阳性患者OS较短显著相关：确诊时年龄大、体能状态差、转移病灶数目较多、转移部分位于前颅窝或为软脑膜转移、伴随神经症状或颅外转移。确诊BM后使用抗HER2靶向治疗与较长的OS显著相关。详细信息如图3所示。

图3. HER2阳性BM患者OS相关影响因素

确诊BM患者的中位PFS为5.4个月。与Luminal型（4.5个月）或TNBC（3.5个月）相比，HER2阳性乳腺癌患者的PFS明显延长至7.3个月。多变量分析显示，年龄较高（≥60岁）、体能状态较差、转移病灶数目较多、BM位于前颅窝、BM诊断时伴随神经系统症状或颅外转移与PFS显著较低相关。抗HER2靶向治疗是唯一与HER2阳性BM患者PFS更长的显著相关因素。93.6%（n=780）的HER2阳性和95.3%（n=1175）的HER2阴性患者的死亡与肿瘤相关。两个队列中约1/3的患者因BM死亡，约1/4的患者死于BM和颅外转移。

2.根据激素受体状态进行的HER2阳性患者生存分析

HER2阳性/HR阳性患者的中位OS显著长于HER2阳性/HR阴性的患者（14.3个月 vs 10.9个月）。HER2阳性/HR阳性患者中OS相关因素的单变量分析显示，年龄较高（≥60岁）、体力状态较差、转移病灶数目较多、转移部位在前颅窝或软脑膜转移、诊断BM时伴随神经系统症状或颅外转移以及疾病处于进展期与较短的OS显著相关。确诊BM后使用化疗、内分泌治疗和/或靶向治疗与OS延长显著相关。

在确诊BM前发生颅外转移的患者中，HER2阳性/HR阳性患者至发生颅外转移的时间显著更长：HER2阳性/HR阴性患者的4年无颅外转移生存率为16.2%，HER2阳性/HR阳性患者为31.2%。在HER2阳性/HR阳性患者中，根据BM发病时间进行分层时，OS无显著差异。

多变量分析显示，较高的年龄(≥60岁)、较低的体能状态、较多的转移病灶数目、确诊BM时转移灶位于颅前窝以及发生颅外转移与HER2阳性/HR阳性患者较短的OS显著相关。内分泌和靶向治疗与HER2阳性/HR阳性患者更好的OS显著相关。两组患者中位PFS均为7个月。

治疗方式

对2428例患者数据进行治疗方式分析。在局部治疗中，66%的患者（n=758）仅接受了脑放疗，其中，81%接受了全脑放射治疗（WBRT，n=611）。28%（n=325）接受了手术和放疗的联合治疗，其中手术联合WBRT最为常见，62%的患者（n=202）接受了这种治疗方案。

1257例患者数据可用于评估HER2阳性BM患者的原发性肿瘤和转移性疾病的系统治疗方案。约86%的患者（n=1127）在确诊BM使用过化疗，40%（n=519）在确诊后使用化疗。63%的HR阳性患者（n=459）在确诊BM前使用内分泌治疗，18%（n=134）在确诊后使用。

约70%的患者（n=917）在确诊BM前接受过抗HER2靶向治疗，曲妥珠单抗使用最多：88%的患者（n=804）使用曲妥珠单抗进行抗HER2靶向治疗。约24%的患者（n=218）使用曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗治疗，12%（n=114）使用拉帕替尼治疗，7%（n=61）使用T-DM1治疗。在乳腺癌治疗期间，BM确诊前抗HER2靶向治疗的中位线数为2。

诊断BM诊断后，37%的患者（n=486）接受抗HER2靶向治疗：50%的患者（n=243）使用曲妥珠单抗，48%（n=234）使用拉帕替尼，32%（n=157）使用T-DM1，16%（n=76）使用曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗方案。BM确诊后抗HER2靶向治疗的中位线数为2。

总结与思考

本研究结果提示，与其他肿瘤亚型相比，HER2阳性乳腺癌BM患者的预后最佳。与HER2阳性BM患者预后显著相关的因素包括年龄、体能状态、脑转移数目和位置、确诊时伴随神经系统症状或已发生颅外转移以及和确诊后抗HER2靶向治疗的应用。与既往研究结论一致。Darlix等教授纳入1027例HER2阳性乳腺癌合并BM患者进行的多变量分析发现，年龄较大、HR阴性、转移部位数量较多和既往未接受HER2靶向治疗是OS较短的预后风险因素；并且，既往化疗线数越多，OS越短。Morikawa等评估了100例接受放射治疗的HER2阳性乳腺癌BM患者的临床特征。据报告，在确诊BM后继续使用HER2靶向治疗和颅外疾病控制较好的患者中，体能状态较好、转移数目较少以及持续使用抗HER2靶向治疗的患者的生存率显著提高；单因素和多因素分析显示，确诊BM时无神经系统症状与较长的OS显著相关。Gori等教授对154例HER2阳性乳腺癌BM患者进行了评估，在接受手术/立体定向放射的局部治疗和抗HER2靶向治疗的系统治疗的患者生存结局较好。Masci等教授分析109例HER2阳性乳腺癌骨转移患者，确定的预后因素包括中枢神经系统转移灶数目、脑放疗和抗HER2靶向治疗的应用。

此外，在HER2阳性患者中，本研究确定了一组具有不同临床特征的患者：HER2阳性/HR阳性。在分析的731例三阳性患者中，与HER2阳性/HR阴性患者相比，HER2阳性/HR阳性患者在乳腺癌诊断时年龄稍小，乳腺癌肿瘤体积较小，原发肿瘤分化程度更低。并且，HER2阳性/HR阳性患者在确诊BM时颅外转移率以及软脑膜转移率更高，更常表现为神经系统无症状。值得注意的是，颅外转移率和软脑膜转移率高通常与BM患者的低生存期相关，但本研究却发现颅外转移率和软脑膜转移率更高的三阳性患者OS更佳，原因可能在于这类患者除接受抗HER2靶向治疗外，还进行了内分泌治疗；也可能是由于三阳性乳腺癌具有不同肿瘤生物学特征。

在HER2阳性患者中，本研究未发现HR阳性与HR阴性患者PFS的差异。有报道称，HR阴性患者相比，HR阳性患者的神经系统PFS更高（8.8个月 vs 6.9个月）。造成这一差异的原因可能是，本研究的PFS定义为颅外和/或颅内进展，而该研究仅关注神经系统进展。

本研究还发现，确诊BM时神经系统无症状与更好的OS和PFS显著相关。Laakmann等教授的研究发现，无症状BM患者的严重程度更低，尽管局部治疗强度较低，但与症状性BM的患者相比，其生存结局也更佳（HER2阳性患者队列具有统计学显著性）。但是无法排除由于早期诊断导致的结果偏倚。目前，3项研究正在招募患者（NCT04030507、NCT0388160518和NCT03617341）以验证乳腺癌BM早期发现与治疗获益的相关性。

局部治疗是乳腺癌脑转移的主要治疗手段。本研究中大多数患者仅接受了脑放疗，其中，81%的患者接受了WBRT。这一高比例可能是由于研究的回顾性设计造成，这也可能是本研究中HER2阳性患者pCR率（21.5%）低于既往研究所报道的原因之一。

系统治疗方面，本研究的亚组分析均显示确诊BM后接受抗HER2靶向治疗与更好的预后显著相关。由于本研究为回顾性分析，仅少数患者接受新型抗HER2靶向药物治疗。最近发布的一系列证据表明HER2靶向药物可以通过血脑屏障，对脑转移病灶有一定疗效，相关机制可能在于血-脑屏障在脑转移的发生过程中会被破坏。HER2靶向治疗改善生存期的另一种可能原因是实现了颅外疾病的良好控制。

血脑屏障阻碍了多数细胞毒性药物和大分子靶向药物进入中枢神经系统，给HER2阳性乳腺癌BM的临床治疗带来了很大挑战。本研究发现，70%的患者在发生BM前接受了抗HER2靶向治疗。迫切需要新的HER2靶向药物和治疗策略来改善该患者的生存结局。因此，研发新型可在中枢神经系统达到相关治疗浓度的抗HER2靶向药物对HER2阳性脑转移患者至关重要。近期发布的一些综述指出，多种新型药物例如HER2靶向药物、酪氨酸激酶抑制剂和抗体偶联药物均表现出具有前景的抗肿瘤颅内活性，通过影响已发生的中枢神经系统转移或延迟至发生后续BM的时间，为HER2阳性BM患者带来更大的生存获益。此外，乳腺癌BM是全身性疾病，临床应根据患者情况，结合多重因素来制定最优方案，多学科合作综合治疗模式也将为患者带来更大受益。

参考文献：

[1].Laakmann E, Witzel I, Neunhöffer T, et al. Characteristics of patients with brain metastases from human epidermal growth factor receptor 2-positive breast cancer: subanalysis of Brain Metastases in Breast Cancer Registry. ESMO Open. 2022 Jun;7(3):100495.

审批号：CN-105399

过期日期：2023-11-14

* 本文由阿斯利康提供支持，仅供医疗专业人士参考

*此文仅用于向医学人士提供科学信息，不代表本平台观点

百度浏览   来源 : 医学界肿瘤频道   

版权声明：本网站所有注明来源“医微客”的文字、图片和音视频资料，版权均属于医微客所有，非经授权，任何媒体、网站或个人不得转载，授权转载时须注明来源：”医微客”。本网所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，转载仅作观点分享，版权归原作者所有。不希望被转载的媒体或个人可与我们联系，我们将立即进行删除处理。 本站拥有对此声明的最终解释权。